Os cientistas biomédicos estão a correr para identificar os genes que contribuem para as doenças, na esperança de que estas descobertas conduzam a tratamentos que visem os genes certos e ajudem a restaurar a saúde do corpo.
Quando um gene defeituoso é o responsável, o caminho para compreender o problema pode ser bastante simples. Mas muitas condições são muito mais complexas. Neste caso, múltiplos genes, por vezes até milhares, desempenham um papel e torna-se muito difícil perceber como se ligam à doença.
Uma nova abordagem de mapeamento genómico pode tornar esse desafio mais fácil de enfrentar. UM a natureza No estudo, investigadores do Instituto Gladstone e da Universidade de Stanford utilizaram uma técnica elaborada que examina o efeito de cada gene numa célula, ligando doenças e outras características aos sistemas genéticos subjacentes que os moldam. Os mapas resultantes podem eliminar a biologia confusa e destacar genes que poderiam ser alvos úteis para novas terapias.
“Agora podemos examinar cada gene do genoma e entender como cada um afeta um tipo específico de célula”, disse o pesquisador sênior de Gladstone, Alex Merson, MD, PhD, diretor Connie e Bob Lurie do Instituto de Imunologia Genômica Gladstone-UCSF, que co-liderou o estudo. “Nosso objetivo é usar esta informação como um mapa para obter novos insights sobre como genes específicos afetam características específicas”.
Encontrando o “porquê” por trás do risco genético
Durante anos, os cientistas confiaram fortemente em “estudos de associação de todo o genoma”, que examinam o ADN de milhares de pessoas para encontrar ligações estatísticas entre diferenças genéticas e características, incluindo o risco de doenças. Estes esforços produziram grandes conjuntos de dados, mas transformar esses sinais em interpretações biológicas claras pode ser difícil, especialmente para características afetadas por muitos genes.
“Mesmo com este estudo, existe uma enorme lacuna na compreensão da biologia das doenças a nível genético”, disse o primeiro autor Mineto Ota, MD, Ph.D. Um pós-doutorado no laboratório Gladstone de Otta Marson, bem como no laboratório do cientista de Stanford Jonathan Pritchard, Ph.D. “Entendemos que muitas variantes estão associadas a doenças; simplesmente não entendemos por quê”.
Mineto compara isso a ter um mapa com um ponto de partida e um ponto final claros, mas nenhuma rota conectando os dois.
“Para compreender características complexas, precisamos realmente de nos concentrar na rede”, disse Pritchard, professor de biologia e genética em Stanford que co-liderou o estudo com Marson. “Como pensamos sobre a biologia quando milhares de genes, com muitas funções diferentes, afetam uma característica?”
Combinando experimentos celulares com grandes dados populacionais
Para investigar esse problema de rede, os pesquisadores retiraram dados de dois bancos de dados.
Um conjunto de dados é de uma linha celular de leucemia humana comumente usada para estudar as propriedades dos glóbulos vermelhos. Num trabalho anterior, um investigador do MIT que não esteve envolvido no estudo desligou cada gene daquela linha celular, um de cada vez, e acompanhou como a perda desse gene alterou a actividade genética.
A equipe de Merson associou então essas descobertas aos dados do UK Biobank, que incluem as sequências genômicas de mais de 500 mil pessoas. Ota procurou pessoas com mutações genéticas que reduzissem a função dos genes de forma a alterar os glóbulos vermelhos.
A junção das duas fontes permitiu aos pesquisadores criar um mapa detalhado das redes genéticas que influenciam as propriedades dos glóbulos vermelhos. A imagem que surgiu mostrou uma paisagem genética extraordinariamente complexa. Com esta abordagem, eles podem ver o complexo conjunto de pontos de partida, destinos e conexões entre eles.
Descobriram também que alguns genes afectam vários processos biológicos ao mesmo tempo, enfraquecendo algumas actividades e melhorando outras. Um exemplo é o SUPT5H, um gene associado à beta talassemia, uma doença sanguínea que perturba a produção de hemoglobina e pode causar anemia moderada a grave. Os pesquisadores vincularam o SUPT5H a três programas principais de células sanguíneas: produção de hemoglobina, ciclo celular e autofagia. Eles também mostraram como os genes afetam cada programa, aumentando ou diminuindo a atividade genética.
“O SUPT5H regula três vias principais que afetam a hemoglobina”, diz Pritchard. “Ativa a síntese de hemoglobina, retarda o ciclo celular e retarda a autofagia, que juntos têm um efeito sinérgico”.
Por que esta abordagem de mapeamento pode ser importante para a imunologia
Ser capaz de revelar os caminhos genéticos detalhados que controlam o funcionamento das células poderia remodelar tanto a biologia básica quanto o desenvolvimento de medicamentos.
Embora a equipe tenha identificado várias maneiras pelas quais as redes genéticas moldam o comportamento das células sanguíneas, a grande história é a própria ferramenta. O grupo de investigação, e potencialmente muitos outros cientistas, podem agora aplicar a mesma técnica a outras células humanas para descobrir os padrões moleculares que impulsionam as doenças.
Para o laboratório Merson, que se concentra nas células T e em outras partes do sistema imunológico, a abordagem pode abrir a porta para muitas outras descobertas.
“A carga genética associada a muitas doenças autoimunes, deficiências imunológicas e alergias está esmagadoramente associada às células T”, diz Marson. “Estamos ansiosos para desenvolver mapas detalhados adicionais que nos ajudarão a compreender a arquitetura genética por trás dessas doenças imunomediadas”.
O estudo, “Modelagem causal dos efeitos genéticos dos reguladores aos programas e às características”, aparece na edição de 10 de dezembro de 2025 da Nature. Os autores incluem: Mineto Ota, Jeffrey Spence, Tony Zeng, Emma Dan, Nikhil Milind, Alexander Marson e Jonathan Pritchard. Este estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, Fundação Simmons, Prêmio Lloyd J. Old Star, Instituto Parker de Imunoterapia do Câncer, Instituto de Genômica Inovadora, Larry L. Financiado pela Fundação Hillblom, Centro de Excelência JDRF do Norte da Califórnia, Família Byers, Fundação Kay Jordan, Fundação Kay Jordan, The Cancer, Cancer, Cancer. Distúrbios Metabólicos, Fundação Chugai para Ciência Inovadora de Descoberta de Medicamentos e Bolsa de Pós-Doutorado EMBO.
