Uma das propriedades mais notáveis do DNA é a sua precisão. As células leem instruções genéticas em conjuntos de três letras chamadas códons, e cada códon corresponde a um aminoácido específico. Esses aminoácidos estão ligados entre si em uma ordem definida para formar proteínas, moléculas que realizam a maioria das funções essenciais da vida.
Pesquisadores da Universidade da Califórnia, Berkeley, identificaram agora um microrganismo que desafia esta regra há muito aceita. As suas descobertas mostram que pelo menos um organismo pode tolerar ambiguidade no seu código genético, derrubando uma ideia central da biologia.
Os organismos são membros produtores de metano de um grupo de micróbios conhecidos como archaea. Trata uma sequência específica de três letras, geralmente um códon de parada que marca o final de uma proteína, de duas maneiras diferentes. Às vezes, as células param de produzir proteínas. Outras vezes insere um aminoácido e continua. Produz duas proteínas distintas a partir das mesmas instruções genéticas. A bactéria Methanosarcina acetivorans parece funcionar normalmente apesar desta explicação flexível, mostrando que a vida pode operar com um código ligeiramente confuso.
Os cientistas pensam que esta ambiguidade pode ter evoluído para permitir ao organismo inserir um aminoácido raro chamado pirrolisina numa enzima que decompõe a metilamina, que é normalmente encontrada no ambiente e no intestino humano.
“Objetivamente, a ambigüidade no código genético deveria ser inofensiva; você poderia criar um conjunto aleatório de proteínas”, disse Deepti Nayak, professor assistente de biologia molecular e celular na UC Berkeley e autor sênior de um artigo que descreve as descobertas publicado na revista. Anais da Academia Nacional de Ciências. “Mas os sistemas biológicos são mais ambíguos do que acreditamos, e essa ambiguidade é na verdade uma característica – não é um bug.”
Por que o metabolismo da metilamina é importante?
Archaea que absorvem metilamina, assim como algumas bactérias que podem atingir a mesma capacidade, desempenham papéis importantes na saúde humana. Quando as pessoas comem carne vermelha, o fígado converte alguns dos subprodutos em N-óxido de trimetilamina, um composto ligado a doenças cardiovasculares. As bactérias que removem as metilaminas antes de chegarem ao fígado ajudam a limitar a produção destas moléculas potencialmente prejudiciais.
A descoberta também levanta a possibilidade de novas estratégias de tratamento. Algumas doenças genéticas são causadas por códons de parada prematuros em genes complexos, resultando em proteínas incompletas e não funcionais. Estas condições são responsáveis por cerca de 10% das doenças hereditárias, incluindo a fibrose cística e a distrofia muscular de Duchenne. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que códons de parada ligeiramente “vazados” permitem que as células produzam proteína completa suficiente para aliviar os sintomas.
Como funciona o código genético
A informação genética armazenada no DNA é primeiro copiada para o RNA. A maquinaria celular então lê esse RNA para montar proteínas. O RNA é composto por quatro letras químicas: adenina (A), citosina (C), guanina (G) e uracila (U). Em quase todos os organismos estudados até agora, cada códon de três letras especifica um aminoácido específico ou indica a terminação de uma proteína. O sistema de tradução segue um relacionamento individual com estrita consistência.
Existe diversidade ao longo da vida. Alguns organismos atribuem aminoácidos diferentes a códons específicos, alguns usam mais do que os 20 aminoácidos padrão e vários códons podem corresponder ao mesmo aminoácido. No entanto, cada códon é tradicionalmente entendido como tendo apenas um significado.
“É basicamente como uma cifra”, disse Nayak. “Você está pegando algo em um idioma e traduzindo para outro, de nucleotídeo para aminoácido.”
Ao longo dos anos, os cientistas souberam que muitas archaea podem produzir pirrolisina, que pode funcionar com 21 aminoácidos em vez dos 20 habituais. Estes blocos de construção adicionais podem expandir as suas capacidades bioquímicas.
“Agora que você tem um novo aminoácido, o mundo é sua ostra”, disse ela. “Você pode começar a brincar com códigos muito maiores. É como adicionar outra letra ao alfabeto.”
Os pesquisadores presumiram que esses organismos simplesmente reatribuíram o códon de parada UAG para representar a pirrolisina.
Um códon de parada com dois significados
No novo estudo, Nayak e a ex-aluna Katie Shalverjian pesquisaram uma ampla variedade de archaea e descobriram que muitos gêneros produzem pirrolisina.
“Descobrimos que o maquinário necessário para produzir pirrolisina é difundido em arqueas, particularmente entre essas arqueas metanogênicas que consomem aminas metiladas”, disse Shalvarjian, agora pesquisador de pós-doutorado no Laboratório Nacional Lawrence Livermore.
Ele queria entender como o transporte de 21 aminoácidos em vez de 20 afetava esses organismos. Ao estudar como os metanógenos regulam a produção de pirrolisina, ele percebeu algo inesperado. O códon UAG nem sempre é traduzido como pirrolisina (Pyl).
“O códon UAG é como uma bifurcação na estrada, onde pode ser interpretado como um códon de parada ou um resíduo de pirrolisina”, disse Shalvarjian. “Acreditamos que o fato de uma proteína existir inicialmente em sua forma estendida ou em sua forma abreviada pode gerar um sinal regulatório para a célula”.
Os pesquisadores procuraram sequências específicas ou pistas estruturais que pudessem determinar como o UAG é interpretado, mas não encontraram nenhum gatilho claro.
“Os metanógenos não recodificaram o UAG, nem adicionaram quaisquer novos fatores para determiná-lo”, disse Nayak. “Eles estão hesitando entre parar ou continuar adicionando esse novo aminoácido. Eles não conseguem decidir. Eles apenas fazem as duas coisas e fazem essa escolha aleatória e parecem estar bem.”
Evidências preliminares sugerem que a disponibilidade de pirrolisina dentro da célula pode influenciar o resultado. Quando o aminoácido é abundante, é mais provável que o UAG se decomponha à medida que a pirrolisina e a proteína crescem. Quando falta pirrolisina, o mesmo códon atua como um sinal de parada. Entre 200 e 300 genes neste organismo contêm UAG, o que significa que muitas proteínas podem ser produzidas em duas formas, dependendo das condições celulares.
“Isso realmente abre a porta para encontrar maneiras interessantes de controlar como as células interpretam os códons de parada”, disse Nayak.
A pesquisa foi apoiada pelo Searle Scholars Program, um Rose Hills Innovator Grant, um Beckman Young Investigator Award, um Alfred P. foi apoiado por uma Sloan Research Fellowship, um Simmons Foundation Early Career Investigator in Marine Microbial Ecology and Evolution Award e um Packard Fellowship em Ciência e Engenharia. Nayak também é investigador do Chan-Zuckerberg BioHub-San Francisco.
Co-autores adicionais incluem Grayson Chadwick e Paloma Perez da UC Berkeley e Philip Woods e Victoria Orphan do Instituto de Tecnologia da Califórnia.
