Um novo trabalho da Universidade de Wisconsin-Madison mostra que problemas com proteínas vitais para manter os cromossomas estáveis podem contribuir para problemas de saúde graves – e por vezes fatais.
Pesquisa, relatada recentemente ciênciaOferece aos pacientes e médicos novas mutações proteicas para testar no diagnóstico de certos tipos de câncer e distúrbios da medula óssea.
Compreendendo os telômeros e a proteção dos cromossomos
Nossos cromossomos (os feixes de proteínas e DNA que armazenam toda a nossa informação genética) dependem de telômeros para resistir a danos. Essas capas protetoras nas extremidades de cada cromossomo são feitas de sequências repetitivas de DNA e proteínas. Os telómeros encurtam naturalmente com a idade, mas perturbações na forma como são formados ou mantidos podem reduzir a estabilidade do ADN, o que pode acelerar o envelhecimento ou levar a doenças.
Pesquisadores que trabalham no laboratório do professor Ci Ji Lim da UW-Madison, no Departamento de Bioquímica, juntamente com colaboradores do Departamento de Química da universidade, decidiram identificar proteínas que interagem com a telomerase, enzima responsável pela manutenção dos telômeros. As falhas destas proteínas parceiras podem ajudar a explicar doenças decorrentes de telômeros curtos.
“Esta linha de pesquisa vai além da compreensão bioquímica de um mecanismo molecular. Ela aprofunda a compreensão clínica da doença dos telômeros”, disse Lim, cujo trabalho é apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde.
Descoberta do papel essencial do RPA na manutenção dos telômeros
O estudante de graduação Saurabh Agarwal, o cientista pesquisador Jiuhua Lin e o pesquisador de pós-doutorado Vivek Susvirkar lideraram a busca por proteínas que pudessem funcionar junto com a telomerase. Eles usaram AlphaFold, uma ferramenta de aprendizado de máquina que prevê a estrutura 3D de proteínas e interações proteína-proteína. A análise deles destacou uma molécula chamada proteína de replicação A (RPA) como um fator chave na manutenção dos telômeros, estimulando a telomerase. Embora a RPA seja há muito reconhecida pelo seu envolvimento na replicação e reparação do ADN, a sua importância no apoio a telómeros saudáveis em humanos não foi confirmada.
Usando os insights do Alphafold, a equipe verificou experimentalmente que, em humanos, o RPA é necessário para ativar a telomerase e preservar o comprimento dos telômeros.
Implicações para pacientes com distúrbios de telômeros curtos
Lim observou que estas descobertas têm relevância direta para pessoas que enfrentam doenças frequentemente fatais causadas por telômeros curtos, incluindo anemia aplástica, síndromes mielodisplásicas e leucemia mieloide aguda.
“Existem pacientes que apresentam distúrbios de telômeros curtos que não podem ser explicados com nosso conhecimento prévio”, explica Lim. “Agora temos uma resposta para a causa subjacente de algumas dessas mutações da doença dos telômeros curtos: é o resultado da RPA não ser capaz de estimular a telomerase”.
Interesse global e novos insights de diagnóstico
Desde a publicação do trabalho, Lim e a sua equipa contactaram médicos e cientistas em vários países para ver se as doenças dos seus pacientes poderiam resultar de mutações genéticas que interferem nesta função recentemente identificada da RPA.
“Colegas de França, Israel e Austrália estão a contactar. Eles só querem saber a causa da doença dos telómeros curtos do seu paciente, para que o paciente e a sua família possam compreender o que está a acontecer e porquê”, disse Lim. “Através da análise bioquímica, podemos examinar a mutação nos seus pacientes para ver se ela afeta a forma como o RPA interage com a telomerase e dar aos médicos informações sobre as possíveis causas da doença dos seus pacientes”.
Esta pesquisa recebeu apoio dos Institutos Nacionais de Saúde (R01GM153806 e DP2GM150023), do Escritório do Vice-Chanceler de Pesquisa da UW-Madison, da Wisconsin Alumni Research Foundation e do Departamento de Bioquímica da UW-Madison.
