A resistência aos medicamentos contra o cancro é um dos maiores desafios no tratamento do cancro, e os médicos precisam urgentemente de melhores formas de a prevenir. No entanto, os cientistas ainda não compreendem completamente os mecanismos moleculares que permitem que os tumores escapem e regressem após a terapia, o que retarda o desenvolvimento de novas estratégias para desligar a resistência. Pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego identificaram agora uma estratégia de sobrevivência inesperada que as células cancerígenas usam para tolerar e crescer após terapia direcionada: elas cooptam uma enzima que normalmente só fica ativa durante a morte celular.
“Isso derruba nossa compreensão da morte das células cancerígenas”, disse o autor sênior Matthew J. Hangauer, PhD, é professor assistente de dermatologia na Escola de Medicina da UC San Diego e membro do Moores Cancer Center. “As células cancerosas que sobrevivem ao tratamento medicamentoso inicial experimentam uma sinalização de morte celular subletal que, em vez de matar a célula, na verdade ajuda o câncer a se regenerar. Se bloquearmos essa sinalização de morte nessas células sobreviventes, podemos evitar que os tumores cresçam novamente durante a terapia”.
Carga global do cancro e prevenção primária
O câncer é responsável por uma em cada seis mortes em todo o mundo. Muitos deles morrem porque o tumor inicialmente responde ao tratamento, depois torna-se resistente e retorna. Normalmente, a resistência se desenvolve ao longo de meses ou anos por meio de novas mutações, assim como as bactérias desenvolvem lentamente resistência aos antibióticos. Estas alterações causadas por mutações são difíceis de gerir com o número limitado de combinações de medicamentos disponíveis.
O mecanismo recentemente identificado, no entanto, funciona logo no início da resistência e não depende de mutações genéticas. Porque aparece tão cedo e não está ligado a mudanças permanentes no ADN, representa um novo e promissor ponto de ataque para futuras terapias.
“A maior parte da investigação sobre resistência centrou-se em mutações genéticas”, disse o primeiro autor, August F. Williams, PhD, é pós-doutorado no Hangover Lab da UC San Diego. “Nosso trabalho mostra que os mecanismos de regeneração não-genéticos podem ser ativados muito mais cedo e podem ser tratados com medicamentos. Essa abordagem pode ajudar os pacientes a permanecerem em remissão por mais tempo e reduzir o risco de recaída”.
Células persistentes, enzimas de morte e recidiva tumoral
No novo estudo, os pesquisadores descobriram:
- Em modelos de melanoma, pulmão e câncer de mama, um subconjunto de células “persistentes” que sobrevivem ao tratamento mostra ativação contínua e de baixo nível de uma proteína envolvida na morte celular normal que quebra o DNA, chamada fator B de fragmentação de DNA (DFFB).
- O nível de ativação do DFFB foi muito baixo para matar essas células, mas alto o suficiente para interromper os sinais aos quais elas respondem e que normalmente mantêm seu crescimento sob controle.
- Quando esta proteína é removida, as células cancerígenas permanecem inativas e não voltam a crescer durante o tratamento medicamentoso.
- O DFFB não é necessário em células normais, mas é necessário para o novo crescimento de células cancerígenas persistentes, tornando-o um alvo promissor para terapias combinadas destinadas a prolongar a resposta a tratamentos direcionados.
Publicação de estudos e apoio à pesquisa
Os resultados são relatados Biologia Celular da Natureza e foi apoiado em parte por doações do Departamento de Defesa, dos Institutos Nacionais de Saúde e da Sociedade Americana do Câncer. Hangauer é cofundador, consultor e beneficiário de financiamento de pesquisa da Ferro Therapeutics, subsidiária da Bridgbo.
