Uma equipe liderada pelo neurobiólogo da Universidade de Heidelberg, professor Dr. Hilmar Bading, identificou um mecanismo molecular chave que leva à progressão da doença de Alzheimer. Trabalhando com pesquisadores da Universidade de Shandong (China), os cientistas usaram um modelo de rato com Alzheimer para mostrar que interações proteicas prejudiciais matam células cerebrais, levando ao declínio cognitivo. As descobertas apontam para novas possibilidades de desenvolvimento de tratamentos mais eficazes.
As interações proteicas nocivas incluem dois componentes que foram previamente estudados: o receptor NMDA e o canal iônico TRPM4. Os receptores NMDA desempenham um papel essencial na comunicação entre as células nervosas e estão localizados na superfície celular, tanto nas sinapses como em regiões fora dessas junções. Eles são ativados pelo glutamato, um neurotransmissor chave.
Quando os receptores NMDA funcionam nas sinapses, eles apoiam a sobrevivência dos neurônios e ajudam a manter a função cognitiva. No entanto, quando o TRPM4 interage com os receptores NMDA fora das sinapses, altera o seu comportamento de forma prejudicial. Juntos, eles formam o que os pesquisadores descrevem como um “complexo de morte” que pode danificar e matar células nervosas, explica Hilmar Bading, diretor do Instituto de Neurobiologia do Centro Interdisciplinar de Neurociências (IZN) da Universidade de Heidelberg.
Drogas experimentais quebram ligações proteicas tóxicas
O estudo descobriu que este complexo neurotóxico NMDAR/TRPM4 foi encontrado em níveis muito mais elevados em ratos com Alzheimer do que em ratos saudáveis. Para direcionar esse processo, os pesquisadores usaram um composto chamado FP802, um “inibidor de interface TwinF” desenvolvido anteriormente pela equipe do professor Bading.
Em experimentos com ratos, o FP802 interrompeu com sucesso a interação entre os receptores TRPM4 e NMDA. A molécula se liga à interface “TwinF” onde as duas proteínas se conectam, evitando que interajam e quebrem efetivamente o complexo tóxico.
Progressão lenta da doença e memória preservada
“Em camundongos com Alzheimer tratados com a molécula, a progressão da doença foi significativamente retardada”, disse o Dr. Jing Yan, anteriormente parte da equipe do professor Bading e agora na Fundamental Pharma. Os animais tratados apresentaram muito menos danos celulares do que o típico da doença de Alzheimer. Estes incluíram perda reduzida de sinapses e menos danos estruturais e funcionais às mitocôndrias da célula.
É importante ressaltar que o aprendizado e a memória estavam praticamente intactos. Os investigadores também observaram uma queda significativa na acumulação de beta-amilóide no cérebro, uma característica da doença de Alzheimer.
Uma nova estratégia de tratamento além da amiloide
O professor Bading enfatiza que esta abordagem difere das técnicas tradicionais de Alzheimer. “Em vez de visar a formação ou remoção de amiloide do cérebro, estamos bloqueando um mecanismo celular a jusante, o complexo NMDAR/TRPM4, que pode causar a morte das células nervosas e – num ciclo de feedback promotor de doenças – promove a formação de depósitos de amiloide”, explica ele.
Estudos anteriores da equipe mostraram que o FP802 proporciona efeitos neuroprotetores em modelos de esclerose lateral amiotrófica (ELA), outra doença neurodegenerativa que envolve as mesmas interações proteicas.
Possíveis futuros e próximos passos
Os investigadores acreditam que este inibidor pode representar uma estratégia amplamente aplicável para retardar ou travar doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a ELA. No entanto, o professor Bading adverte que o uso clínico ainda está num futuro distante. “Os resultados preliminares são bastante promissores num contexto pré-clínico, mas são necessários extensos desenvolvimentos farmacológicos, testes toxicológicos e estudos clínicos para concretizar uma aplicação potencial em humanos”, diz ele.
Esforços estão em andamento em colaboração com a Fundamental Pharma para refinar ainda mais o FP802 para potencial uso terapêutico.
Financiamento e Publicação
A pesquisa recebeu apoio da Fundação Alemã de Pesquisa, do Conselho Europeu de Pesquisa, do antigo Ministério Federal de Educação e Pesquisa, da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China e da província oriental chinesa de Shandong. Os resultados foram publicados na revista Psiquiatria Molecular.
