Pesquisadores do Instituto Salk de Estudos Biológicos, do UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center e da UC San Diego identificaram novos mecanismos genéticos que influenciam como as células imunológicas básicas decidem seu destino. Essas células, conhecidas como células T “assassinas” CD8, podem se tornar defensores duráveis que fornecem proteção duradoura ou cair em um estado enfraquecido conhecido como exaustão. Estudos demonstraram que desligar apenas dois genes pode restaurar a capacidade das células T esgotadas de atacar tumores.
Pesquisa, publicada a naturezafornece uma estrutura que permite aos cientistas programar deliberadamente células T para manter a memória imunológica de longo prazo e uma potente atividade de combate ao câncer. As descobertas podem ter implicações significativas para a imunoterapia contra o câncer, bem como para o tratamento de doenças infecciosas.
As células T assassinas CD8 são vitais para o sistema imunológico porque reconhecem e destroem células infectadas por vírus e células cancerígenas. No entanto, quando o sistema imunitário encontra uma infecção crónica ou tumor, estas células podem perder gradualmente a sua função. Com o tempo, eles podem entrar em um estado disfuncional denominado exaustão de células T, onde sua capacidade de eliminar ameaças é reduzida.
Criando um atlas genético dos estados das células T
As células T protetoras e as células exauridas podem parecer quase idênticas, tornando-as difíceis de distinguir usando métodos tradicionais. Para enfrentar este desafio, os investigadores investigaram se estes diferentes estados podem ser distinguidos com base na atividade genética.
Um grande avanço veio com a construção de um atlas genético detalhado que mapeia os vários estados das células T CD8. Este atlas mostra como essas células imunológicas migram ao longo de um espectro que vai desde altamente protetoras até gravemente debilitadas.
“Nosso objetivo de longo prazo é criar ‘receitas’ claras para as células T, a fim de fazer com que as terapias imunológicas funcionem melhor”, disse a co-autora Susan Kaich, professora do Salk Institute na época do estudo. “Para fazer isso, primeiro precisamos identificar quais fatores moleculares são exclusivamente ativos em um estado de células T, mas não em outros. Ao criar um atlas abrangente de células T CD8, fomos capazes de identificar fatores-chave que definem programas protetores versus programas disfuncionais – informações essenciais para projetar adequadamente uma resposta imunológica eficaz.”
A exaustão das células T pode ser revertida?
Para compreender como esta resposta imunitária é regulada, os investigadores examinaram nove estados distintos de células T CD8 utilizando métodos laboratoriais avançados, ferramentas genéticas, modelos de ratos e análise computacional. O seu trabalho revelou vários factores de transcrição, proteínas que regulam a actividade genética, que actuam como interruptores que direccionam as células T para a função sustentada ou exaustão.
Entre estes reguladores, os cientistas identificaram dois factores de transcrição chamados ZSCAN20 e JDP2 que não tinham sido anteriormente associados à exaustão das células T. Quando esses genes foram desativados, as células T esgotadas recuperaram a capacidade de matar tumores, mantendo a memória imunológica de longo prazo.
“Acionamos interruptores genéticos específicos nas células T para ver se poderíamos restaurar sua função de eliminação de tumores sem prejudicar sua capacidade de fornecer proteção imunológica de longo prazo”, disse o co-autor HK Chung, PhD, professor assistente da UNC Lineberger. Chung começou esta pesquisa no Salk Institute antes de ingressar na UNC. “Descobrimos que era realmente possível separar esses dois resultados.”
Estas descobertas desafiam uma suposição de longa data de que a exaustão imunológica é uma consequência inevitável da atividade imunológica crónica.
Potente engenharia de células imunológicas para terapia do câncer
Os pesquisadores dizem que o atlas genético que criaram poderia orientar o projeto de células imunológicas mais robustas para tratamentos como transferência de células adotivas (ACT) e terapia com células T CAR.
“Assim que tivermos este mapa, poderemos começar a dar instruções mais precisas às células T – ajudando-as a manter as propriedades que lhes permitem combater o cancro ou a infecção a longo prazo e evitar caminhos que as queimem”, disse Ketch. “Ao separar estes dois programas, podemos começar a conceber células imunitárias que sejam duráveis e eficazes contra o cancro e infecções crónicas”.
A descoberta pode ser particularmente importante para o tratamento de tumores sólidos, onde a exaustão imunológica muitas vezes limita o sucesso da terapia.
IA e estratégias futuras para engenharia imunológica de precisão
Em trabalhos futuros, a equipe planeja combinar técnicas experimentais avançadas com modelagem computacional guiada por IA. Seu objetivo é desenvolver “receitas” genéticas mais precisas que possam programar células T em estados funcionais específicos, melhorando a precisão das terapias celulares.
“Como os genes trabalham juntos em redes reguladoras complexas que são difíceis de decifrar, ferramentas computacionais poderosas são essenciais para identificar quais reguladores conduzem estados celulares específicos”, disse o co-autor Wei Wang, PhD, professor da UC San Diego. “Este estudo mostra que podemos começar a direcionar com precisão o destino das células imunológicas e desbloquear novas possibilidades para melhorar a terapia imunológica”.
Ao descobrir como as células T assassinas escolhem entre a resiliência e a exaustão, a investigação aproxima os cientistas da gestão deliberada da resposta imunitária, em vez de observá-la enfraquecer durante doenças crónicas.
Outros autores incluem Eduardo Casillas, Ming Sun, Shixin Ma, Shirong Tan, Brent Cheek, Victoria Triple, Brian MacDonald, Qian Yang, Timothy Chen, Shiva Karthik Varanasi, Michael Laporte, Thomas H. Mann, Dan Chen, Philippe Hoffman, C. April Jose, William Jose, D. Jose; Kong Liu, Alexander N. Jambor, Z. Audrey Wang, Jun Wang, Jane Wang, Jiyuan Liu e Zhiting Hu da UC San Diego; Anamika Battu, Brandon M. Pratt, Fukong G, Brian P. Riesenberg, Elisa Landoni, Yanpei Li, Kidang Ye, Daniel Xu, Jared Green, Zaid Syed, Nolan J. Brown, Matthew Smith, Jennifer Modliszewski, Yusha Liu, Ukre H. Jessica, Evol, Barry Domi, Barwan. Thaxton e J. Justin Milner da UNC; Peixiang He, Longwei Liu e Yingxiao Wang, da Universidade do Sul da Califórnia; e Yiming Gao, da Texas A&M University.
O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R37AI066232, R01AI123864, R21AI151986, R01CA240909, R01AI150282, R01HG009626, K01EB034321, R0141AI, R0147, R0140909). R01CA244361, AI151123, EB029122, GM140929) e a Damon Runyon Cancer Research Foundation.
