Um estudo liderado por pesquisadores da Stanford Medicine descobriu que uma injeção que bloqueia uma proteína associada ao envelhecimento pode reverter a perda normal de cartilagem do joelho em ratos idosos. O mesmo tratamento também interrompe o desenvolvimento de artrite após lesões no joelho, como rupturas do LCA, que são comuns entre atletas e praticantes de exercícios recreativos. Os investigadores observaram que uma versão oral do tratamento destinada a tratar a fraqueza muscular relacionada com a idade já está a ser testada em ensaios clínicos.
Amostras de cartilagem humana retiradas de cirurgia de substituição do joelho também reagiram positivamente. Estas amostras incluíam tanto a matriz extracelular de suporte das células condrócitos produtoras de cartilagem quanto as articulações. Quando tratado, o tecido começa a formar cartilagem nova e funcional.
Juntas, as descobertas sugerem que a cartilagem perdida devido ao envelhecimento ou à artrite poderia um dia ser restaurada usando uma pílula ou uma injeção direcionada. Se forem bem-sucedidos em humanos, tais tratamentos poderão reduzir ou até mesmo eliminar a necessidade de cirurgia de substituição de joelho e quadril.
Um ataque direto à osteoartrite
A osteoartrite é uma doença articular degenerativa que afeta um em cada cinco adultos nos Estados Unidos e causa cerca de US$ 65 bilhões em custos diretos de saúde a cada ano. Os tratamentos atuais concentram-se no controle da dor ou na substituição cirúrgica de articulações danificadas. Não existem medicamentos aprovados que possam retardar ou reverter o dano subjacente à cartilagem.
A nova abordagem visa a causa raiz da doença e não os sintomas, oferecendo uma mudança potencial na forma como a osteoartrite é tratada.
Introdução a uma enzima mestre do envelhecimento
A proteína no centro da pesquisa é chamada 15-PGDH. Os pesquisadores referem-se a ela como xerozyme porque seus níveis aumentam à medida que o corpo envelhece. As gerozimas foram identificadas pela mesma equipe de pesquisa em 2023 e são conhecidas por causarem uma perda gradual da função dos tecidos.
Em ratos, níveis elevados de 15-PGDH estão associados à diminuição da força muscular com a idade. O bloqueio enzimático usando uma pequena molécula aumenta a massa muscular e a resistência em animais mais velhos. Em contraste, forçar ratos jovens a produzir mais 15-PGDH fez com que os seus músculos encolhessem e enfraquecessem. A proteína também tem sido associada à regeneração óssea, nervosa e de células sanguíneas.
Na maioria destes tecidos, a reparação ocorre através da ativação e especialização de células-tronco. A cartilagem parece ser diferente. Nesse caso, os condrócitos mudam o comportamento de seus genes, passando para um estado mais jovem sem depender de células-tronco.
Um novo caminho para a regeneração tecidual
“Esta é uma nova forma de regenerar tecidos em adultos e tem uma promessa clínica significativa para o tratamento da artrite causada pelo envelhecimento ou lesões”, diz Helen Blau, PhD, professora de microbiologia e imunologia. “Estávamos procurando células-tronco, mas elas claramente não estão envolvidas. É muito emocionante.”
Blau, que lidera o Laboratório Baxter de Biologia de Células-Tronco, e Donald E. e Delia b. Nidhi Bhutani, PhD, é professor da Fundação Baxter e é professor associado de cirurgia ortopédica, autor sênior do estudo. O estudo foi publicado ciência. Mamata Singla, PhD, instrutora de cirurgia ortopédica, e o ex-bolsista de pós-doutorado Yu Jin (Will) Wang, PhD, atuaram como autores principais. Wang é agora professor assistente no Sanford Burnham Institute, em San Diego.
Regeneração dramática da cartilagem articular
“Milhões de pessoas sofrem de dores nas articulações e inchaço à medida que envelhecem”, disse Bhutani. “Esta é uma enorme necessidade médica não satisfeita. Até agora, não existe nenhum medicamento que trate diretamente a causa da perda de cartilagem. Mas este inibidor da Xerozyme provoca uma regeneração dramática da cartilagem, para além da resposta relatada a qualquer outro medicamento ou intervenção.”
Existem três tipos principais de cartilagem no corpo humano. A cartilagem elástica é macia e flexível e forma estruturas como o ouvido externo. A fibrocartilagem é espessa e resistente, ajudando a absorver choques em locais como o espaço entre as vértebras da coluna. A cartilagem hialina é lisa e brilhante, permitindo que articulações como quadril, joelho, ombro e tornozelo se movam com menos atrito. Esse tipo, também chamado de cartilagem articular, é o mais afetado na osteoartrite.
Por que a cartilagem raramente se recupera
A osteoartrite ocorre quando as articulações ficam estressadas devido ao envelhecimento, lesões ou obesidade. Os condrócitos começam a liberar moléculas inflamatórias e a quebrar o colágeno, a principal proteína estrutural da cartilagem. A cartilagem torna-se mais fina e macia à medida que o colágeno se decompõe. A inflamação leva então ao inchaço e à dor, que são características da doença.
Em condições normais, a capacidade regenerativa da cartilagem articular é muito limitada. Embora algumas células-tronco ou progenitoras capazes de formar cartilagem tenham sido identificadas no osso, células semelhantes não foram encontradas com sucesso na própria cartilagem articular.
Conectando envelhecimento, prostaglandinas e reparação
Pesquisas anteriores do laboratório de Blauer mostraram que a prostaglandina E2 é essencial para o funcionamento das células-tronco musculares. A enzima 15-PGDH decompõe a prostaglandina E2. Ao bloquear o 15-PGDH ou aumentar os níveis de prostaglandina E2, os investigadores apoiaram anteriormente a reparação de músculos, nervos, ossos, cólon, fígado e células sanguíneas danificados em ratos.
Isto levou a equipe a questionar se a mesma via poderia estar envolvida no envelhecimento da cartilagem e nos danos nas articulações. Quando compararam a cartilagem do joelho de ratos jovens e velhos, descobriram que os níveis de 15-PGDH quase duplicaram com a idade.
Cartilagem regenerada no joelho envelhecido
Os pesquisadores então injetaram nos camundongos idosos uma pequena molécula que inibia o 15-PGDH. Eles primeiro injetaram a droga no abdômen para afetar todo o corpo e depois a injetaram diretamente na articulação do joelho. Em ambos os casos, a cartilagem que se tornou fina e disfuncional com a idade engrossou na superfície da articulação.
Testes adicionais confirmaram que o tecido regenerado era cartilagem hialina, em vez de fibrocartilagem menos funcional.
“Ficamos surpresos com a extensão da regeneração da cartilagem em ratos velhos”, disse Bhutani. “O efeito foi extraordinário.”
Protegendo as articulações após uma lesão como um LCA
A equipe observou benefícios semelhantes em ratos com lesões nos joelhos, como rupturas do LCA, que ocorrem frequentemente durante esportes que envolvem paradas repentinas, giros ou saltos. Embora tais lesões possam ser reparadas cirurgicamente, cerca de metade dos indivíduos afetados desenvolve osteoartrite na articulação lesionada dentro de 15 anos.
Os ratos que receberam injeções duas vezes por semana de inibidores de xerozyme durante quatro semanas após a lesão tiveram significativamente menos probabilidade de desenvolver osteoartrite. Em contraste, os animais tratados com controlo apresentaram o dobro dos níveis de 15-PGDH em comparação com os ratos intactos e desenvolveram osteoartrite em quatro semanas.
Os ratos tratados moviam-se mais normalmente e colocavam mais peso na perna lesionada do que os animais não tratados.
“Surpreendentemente, a prostaglandina E2 tem sido implicada na inflamação e na dor”, disse Blau. “Mas este estudo mostra que, em níveis biológicos normais, um pequeno aumento na prostaglandina E2 pode promover a regeneração”.
Reprogramação de células cartilaginosas sem células-tronco
Uma análise mais detalhada mostrou que os condrócitos de camundongos idosos expressaram mais genes associados à inflamação e à transformação da cartilagem óssea, juntamente com menos genes envolvidos na formação da cartilagem. O tratamento mudou esses padrões.
Um grupo de condrócitos que produzia 15-PGDH e genes de degradação da cartilagem caiu de 8% para 3%. Outro grupo associado à formação de fibrocartilagem diminuiu de 16% para 8%. Uma terceira população, que não produziu 15-PGDH e, em vez disso, expressou genes associados à formação de cartilagem hialina e à manutenção da matriz extracelular, aumentou de 22% para 42%.
Estas alterações indicam uma ampla reversão para um perfil mais cartilaginoso sem envolver células-tronco ou progenitoras.
Evidências de amostras de ossos humanos
Os pesquisadores também examinaram cartilagem retirada de pacientes submetidos à artroplastia total do joelho devido à osteoartrite. Após uma semana de tratamento com um inibidor de 15-PGDH, os tecidos mostraram aumento de condrócitos produtores de 15-PGDH, degradação da cartilagem e diminuição da expressão do gene da fibrocartilagem e sinais precoces de regeneração da cartilagem articular.
“O processo é bastante fascinante e realmente mudou a nossa visão de como a regeneração dos tecidos pode ocorrer”, disse Bhutani. “Está claro que um grande conjunto de células já presentes na cartilagem está mudando seus padrões de expressão genética. E ao direcionar essas células para regeneração, podemos ter a oportunidade de ter um grande efeito clínico geral.”
Olhando para testes em humanos
Blau acrescentou: “Os ensaios clínicos de fase I de um inibidor de 15-PGDH para fraqueza muscular mostraram que ele é seguro e ativo em voluntários saudáveis. Nossa esperança é lançar ensaios semelhantes em breve para testar seu efeito na regeneração da cartilagem. Estamos muito entusiasmados com esse avanço potencial. Imagine evitar a atual substituição da cartilagem e a reconstrução da cartilagem articular”.
Pesquisadores do Sanford Burnham Prebis Medical Discovery Institute também contribuíram para o estudo.
Este trabalho foi apoiado por financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 e R00NS120278), da Fundação Baxter para Biologia de Células-Tronco, da Fundação Li Ka Shing, da Stanford Cardiovascular Research Foundation, do Canford Cardiovascular Institute, do Canford Cardiovascular Institute e do Stanford Translational Research and Applied Medicine Pilot. Grant, uma bolsa de pós-doutorado da GlaxoSmithKline Sir James Black e uma bolsa de pós-doutorado do reitor de Stanford.
Blau, Bhutani e outros co-autores são inventores em pedidos de patente apresentados pela Universidade de Stanford sobre a inibição do 15-PGDH no rejuvenescimento da cartilagem e dos tecidos, que são licenciados para a Epirium Bio. Blau é cofundador da Myoforte/Epirium e possui ações e opções de ações na empresa.
