Cientistas da Stanford Medicine identificaram uma molécula natural que parece imitar alguns dos efeitos de perda de peso da semaglutida, a droga amplamente conhecida como Ozempic. Em estudos com animais, a molécula reduziu o apetite e o peso corporal, evitando vários efeitos colaterais comuns, como náusea, constipação e perda muscular.
A molécula, BRP, funciona através de uma via biológica diferente, mas relacionada, e ativa grupos distintos de neurônios no cérebro. Isto sugere que pode oferecer um meio mais preciso de regular o apetite e o metabolismo.
“Os receptores visados pela semaglutida são encontrados no cérebro, mas também no intestino, pâncreas e outros tecidos”, disse Katrin Svensson, PhD, professora assistente de patologia. “É por isso que o Ozempic tem uma ampla gama de efeitos, incluindo retardar o movimento dos alimentos através do sistema digestivo e reduzir os níveis de açúcar no sangue. Em contraste, o BRP atua especificamente no hipotálamo, que regula o apetite e o metabolismo”.
Svensson, autor sênior do estudo publicado a naturezaCofundou uma empresa que planeja iniciar testes clínicos em humanos em um futuro próximo. A principal autora do estudo é a pesquisadora sênior Laetitia Cosallo, Ph.D.
Como a inteligência artificial leva à descoberta
A descoberta dependeu fortemente da inteligência artificial para classificar um grande grupo de moléculas conhecidas como pró-hormônios. Estas moléculas são inicialmente inativas, mas podem ser cortadas em pedaços menores chamados peptídeos, alguns dos quais atuam como hormônios que afetam processos como o metabolismo no cérebro e no corpo.
Como cada pró-hormônio pode ser clivado de maneiras diferentes, identificar hormônios peptídicos úteis usando métodos laboratoriais tradicionais é extremamente desafiador. Os pesquisadores muitas vezes lutam para distinguir essas raras moléculas de sinalização dos muitos fragmentos inativos produzidos durante a degradação normal das proteínas.
Para restringir a pesquisa, a equipe se concentrou em uma enzima chamada pró-hormônio convertase 1/3, que corta proteínas em locais específicos e tem sido associada à obesidade. Um produto bem conhecido desse processo é o peptídeo 1 semelhante ao glucagon, ou GLP-1, que ajuda a regular o apetite e o açúcar no sangue. A semaglutida funciona imitando o GLP-1.
“Peptide Predictor” identifica milhares de candidatos
Em vez de confiar nos métodos tradicionais de análise de proteínas, os pesquisadores desenvolveram uma ferramenta de computador chamada Peptide Predictor. Este algoritmo escaneou todos os 20.000 genes codificadores de proteínas humanas para identificar onde os pró-hormônios poderiam ser clivados em peptídeos.
A equipe então concentrou seu foco nas proteínas que são secretadas fora da célula, uma característica fundamental dos hormônios e que contêm vários pontos potenciais de clivagem. Isto reduziu a lista para 373 pró-hormônios adequados para testes adicionais.
“O algoritmo foi absolutamente fundamental para a nossa pesquisa”, diz Svensson.
Destas proteínas, o sistema previu 2.683 peptídeos potenciais. Os pesquisadores selecionaram 100 deles com GLP-1 e testaram como eles afetavam as células cerebrais cultivadas em laboratório.
Um pequeno peptídeo com efeitos poderosos
Como esperado, o GLP-1 aumentou significativamente a atividade neuronal. No entanto, um peptídeo muito mais curto, composto por apenas 12 aminoácidos, produziu uma resposta mais robusta, aumentando a atividade dez vezes em comparação com as células de controlo.
O peptídeo foi denominado BRP, em homenagem à sua molécula parental BPM/ácido retinóico indutível neural específico 2, ou BRINP2 (peptídeo relacionado ao BRINP2).
Estudos em animais mostram redução do apetite e perda de gordura
Quando testado em ratos magros e miniporcos (que refletem mais de perto o metabolismo humano e os padrões alimentares do que os ratos), o BRP reduziu significativamente a ingestão de alimentos. Uma única injeção antes da alimentação reduz até 50% em uma hora.
Em ratos obesos, as injeções diárias durante 14 dias resultaram numa perda média de peso de 3 g, principalmente de gordura. Em contraste, os ratos não tratados ganharam cerca de 3 gramas no mesmo período. Os animais tratados também mostraram melhorias na tolerância à glicose e à insulina.
É importante ressaltar que os animais não apresentaram alterações no movimento, na ingestão de água, no comportamento ansioso ou na digestão. Análises adicionais confirmaram que o BRP atua através de vias cerebrais e metabólicas diferentes do GLP-1 ou da semaglutida.
Uma abordagem mais direcionada para perda de peso
Os pesquisadores estão agora trabalhando para identificar os receptores específicos que interagem com o BRP e entender melhor como ele funciona no corpo. Eles também estão explorando maneiras de expandir seus efeitos para que possa ser usado de forma mais conveniente se for eficaz em humanos.
“A falta de medicamentos eficazes para tratar a obesidade em humanos tem sido um problema há décadas”, diz Svensson. “Testes anteriores não compararam a capacidade da semaglutida em reduzir o apetite e o peso corporal. Estamos muito interessados em saber se é seguro e eficaz em humanos”.
Cooperação e financiamento
O estudo envolveu cientistas da Universidade da Califórnia, Berkeley; Universidade de Minnesota; e a Universidade da Colúmbia Britânica. O financiamento veio dos Institutos Nacionais de Saúde (doações R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 e GM113854), de vários programas em Stanford, da American Heart Association, da Carlsberg Foundation e da Wu Tsai Human Performance Alliance.
Svensson e Coassolo estão listados como inventores de patentes relacionadas aos peptídeos BRP para distúrbios metabólicos, e Svensson é cofundador da Merrifield Therapeutics.
