Dentro de cada célula humana ocorre um feito notável de organização molecular. Cerca de dois metros e meio de DNA devem ser compactados em um núcleo com cerca de um décimo da largura de um fio de cabelo humano, mas o DNA deve permanecer acessível o suficiente para desempenhar as funções necessárias.
Para tornar isso possível, o DNA se enrola em proteínas para formar nucleossomos. Esses nucleossomos se conectam como contas em um cordão e se dobram em fibras de cromatina. As fibras são comprimidas com mais força para caber dentro do núcleo.
Descobrindo como o DNA atinge sua forma mais compacta
Durante muitos anos, os pesquisadores não sabiam como ocorria essa compactação excessiva da cromatina. Em 2019, o investigador do HHMI, Michael Rosen, do UT Southwestern Medical Center, e sua equipe relataram que os nucleossomos produzidos em laboratório se agregam naturalmente em gotículas sem membrana chamadas condensadas. Eles descobriram que esse processo ocorre por meio da separação de fases, um fenômeno semelhante às gotículas de óleo na água, e acreditam que isso reflete como a cromatina se condensa dentro das células vivas.
Os condensados de cromatina são compostos de dezenas de milhares de moléculas que se movem rapidamente. Quando combinados, exibem propriedades emergentes que não existem nas moléculas individuais. Este grupo determina como os comportamentos são concentrados e como mantêm suas características físicas.
Para compreender estas propriedades em detalhe, os cientistas precisam de observar as fibras da cromatina e os nucleossomas nas profundezas das gotículas.
O grupo de Rosen, trabalhando com a investigadora do HHMI, Elizabeth Villa, da Universidade da Califórnia, San Diego; Rosanna Colepardo-Guevara, da Universidade de Cambridge; E Zhiheng Yu, do Genelia Research Campus do HHMI, agora alcançou esse objetivo.
Imagens de alta resolução revelam estrutura de gotículas
Usando equipamentos avançados de imagem da Genelia, os pesquisadores capturaram a visão mais detalhada até o momento de como as moléculas estão organizadas dentro dos condensados da cromatina sintética. Essas imagens fornecem uma visão direta de como as fibras da cromatina e os nucleossomos são empacotados em estruturas semelhantes a gotículas. O mesmo método de imagem foi aplicado para examinar a cromatina dentro das células reais.
Ao combinar essas imagens com simulações de computador e microscopia óptica, a equipe analisou a estrutura molecular e as interações dentro do condensado sintético. Isso permitiu que eles começassem a descobrir como as gotículas se formam e como se comportam.
Uma descoberta importante foi que o comprimento do DNA ligante dentro do nucleossomo afeta o arranjo geral da estrutura. Este arranjo determina como as fibras da cromatina interagem e molda a rede dentro do condensado.
Estas propriedades explicam porque algumas fibras de cromatina sofrem separação de fases mais facilmente do que outras e porque os condensados formados a partir de diferentes tipos de cromatina têm propriedades materiais distintas. Os pesquisadores também descobriram que os condensados sintéticos se assemelhavam à cromatina compactada encontrada nas células.
“O trabalho permitiu-nos ligar a estrutura das moléculas individuais às propriedades macroscópicas dos seus agregados, realmente pela primeira vez”, disse Rosen. “Tenho certeza de que somos apenas a ponta do iceberg – que nós e outros encontraremos maneiras melhores de desenvolver essas relações estrutura-função na escala meso (intermediária).”
Uma estrutura abrangente para compreender a condensação
Os resultados vão além da cromatina. A abordagem oferece um modelo para estudar muitos tipos de condensados biomoleculares, que são gotículas sem membrana envolvidas em funções celulares essenciais, desde a regulação genética até respostas ao estresse.
Compreender como estas estruturas são montadas e funcionam pode esclarecer o que acontece quando a condensação é interrompida, um problema que se pensa contribuir para doenças que vão desde distúrbios neurodegenerativos ao cancro.
“Ao fazer esta investigação, podemos compreender melhor como a condensação anormal pode levar a várias doenças e, potencialmente, pode ajudar-nos a desenvolver uma nova geração de terapêutica”, disse Huabin Zhou, cientista de pós-doutoramento no laboratório Rosen e principal autor do novo estudo.
