Cientistas da UCLA Health e da UC San Francisco descobriram por que certas células cerebrais estão mais bem equipadas do que outras para resistir ao acúmulo de tau, uma proteína tóxica intimamente ligada à doença de Alzheimer e demências relacionadas. As descobertas apontam para diferenças biológicas que podem ajudar a explicar por que alguns neurônios vivem mais e podem abrir a porta para novas estratégias de tratamento.
A pesquisa está publicada na revista célulaBaseia-se em uma técnica aprimorada de triagem genética baseada em CRISPR em neurônios humanos cultivados em laboratório. O objetivo era mapear os sistemas internos que controlam como a tau se acumula dentro das células cerebrais. Quando a tau se acumula, danifica e eventualmente mata os neurônios, contribuindo para condições como a demência frontotemporal e a doença de Alzheimer. A tau é a proteína mais comum conhecida por se ligar a doenças neurodegenerativas, mas os cientistas há muito que se questionam sobre a razão pela qual alguns neurónios são mais vulneráveis do que outros.
A triagem CRISPR revela um sistema de limpeza de tau
Usando neurônios humanos cultivados em laboratório com uma ferramenta de silenciamento de genes chamada CRISPRi, a equipe testou sistematicamente quais genes afetavam o acúmulo de tau. Sua triagem em grande escala destacou um complexo proteico conhecido como CRL5SOCS4. Este complexo rotula a tau com marcadores moleculares que a direcionam para o sistema de eliminação de resíduos da célula para decomposição e remoção.
As descobertas sugerem que a melhoria desta via natural de limpeza poderia lançar as bases para novas terapias para a doença neurodegenerativa, que afecta milhões de americanos e ainda carece de tratamentos eficazes.
“Queríamos entender por que alguns neurônios são vulneráveis ao acúmulo de tau, enquanto outros são mais resistentes”, disse o primeiro autor do estudo, Dr. Avi Samelson, professor assistente de neurologia na UCLA Health, que conduziu a pesquisa enquanto estava na UCSF. “Ao rastrear sistematicamente quase todos os genes do genoma humano, encontramos caminhos esperados e caminhos completamente inesperados que regulam os níveis de tau nos neurônios”.
Em experiências utilizando neurónios derivados de células estaminais humanas, os investigadores desligaram genes individuais para ver como cada um afectava a acumulação de tau tóxica. Entre os mais de 1.000 genes sinalizados na tela, o CRL5SOCS4 se destacou. Funciona anexando marcadores químicos à tau, sinalizando para destruir a maquinaria de reciclagem da célula.
Quando a equipe examinou o tecido cerebral de pessoas com doença de Alzheimer, descobriu que os neurônios com altos níveis do componente CRL5SOCS4 tinham maior probabilidade de sobreviver, apesar do acúmulo de tau.
Estresse mitocondrial e um fragmento deletério de tau
O estudo também descobriu uma ligação inesperada entre problemas mitocondriais e toxicidade da tau. As mitocôndrias atuam como geradoras de energia da célula. Quando os investigadores perturbaram estas estruturas produtoras de energia, as células começaram a produzir um fragmento específico de tau medindo cerca de 25 quilodaltons. Este fragmento corresponde muito a um biomarcador detectado no sangue e no líquido espinhal de pacientes com Alzheimer, conhecido como NTA-tau.
“Este fragmento de tau parece ser gerado quando as células sofrem estresse oxidativo, o que é comum no envelhecimento e na neurodegeneração”, disse Samelson. “Descobrimos que esse estresse reduz a função do proteassoma, a máquina de reciclagem de proteínas da célula, fazendo com que ela processe a tau incorretamente”.
Testes laboratoriais mostraram que esses fragmentos de tau mutados alteram a forma como as proteínas tau se montam, o que pode afetar a progressão da doença.
Novas maneiras de tratar o Alzheimer
As descobertas sugerem várias direções terapêuticas potenciais. O aumento da atividade do CRL5SOCS4 pode ajudar a limpar os neurônios de forma mais eficaz. Ao mesmo tempo, proteger o proteassoma durante o estresse celular pode reduzir a formação de fragmentos prejudiciais de tau.
“O que torna este estudo particularmente valioso é que usamos neurônios humanos portadores de uma mutação real causadora de doenças”, disse Samelson. “Essas células diferem naturalmente no processamento da tau, o que nos dá confiança de que os processos que identificamos são relevantes para as doenças humanas”.
Além do CRL5SOCS4, a triagem genética em larga escala revelou vias biológicas adicionais não anteriormente ligadas à regulação da tau. Isso inclui um processo de modificação de proteínas conhecido como UFMylation e enzimas que ajudam a criar âncoras de membrana dentro das células.
Embora os resultados sejam promissores, os investigadores alertam que é necessário mais trabalho antes que estas descobertas possam ser traduzidas em tratamentos.
A pesquisa foi financiada pela Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium, pelos Institutos Nacionais de Saúde e outras fontes.
