As infecções fúngicas ceifam milhões de vidas todos os anos, mas as opções de tratamento não conseguiram acompanhar o perigo crescente. Cientistas da Universidade McMaster relatam agora uma descoberta que pode mudar esse equilíbrio. Eles identificaram uma molécula chamada butirolactol A que tem como alvo um fungo altamente patogênico Cryptococcus neoformans.
Criptococo As infecções podem ser fatais. O fungo causa frequentemente doenças como a pneumonia e é especialmente perigoso para pessoas com sistema imunitário enfraquecido, incluindo pacientes com cancro e pessoas que vivem com VIH. Também é conhecido por resistir a muitos medicamentos disponíveis. Outras ameaças fúngicas mostram comportamento semelhante Candida auris E Aspergillus fumigatus. como CriptococoAmbos são designados como patógenos prioritários pela Organização Mundial da Saúde.
Apesar da gravidade destas infecções, os médicos estão limitados a apenas três opções principais de tratamento antifúngico.
Tratamento limitado e efeitos colaterais tóxicos
Os medicamentos antifúngicos mais eficazes pertencem a uma classe chamada anfotericinas. No entanto, essas drogas são conhecidas por prejudicar tanto os pacientes quanto os patógenos. Gerry Wright, professor do Departamento de Bioquímica e Ciências Biomédicas de McMaster, brinca que a anfotericina é frequentemente chamada de “Anfo”.terrível“Por causa de seus graves efeitos tóxicos em humanos.
“As células fúngicas são muito parecidas com as células humanas, então os medicamentos que as prejudicam também nos prejudicam”, diz ele. “É por isso que há tão poucas opções disponíveis para os pacientes.”
As duas classes restantes de medicamentos antifúngicos, os azóis e as equinocandinas, são muito menos eficazes, especialmente contra Criptococo. Segundo Wright, os azóis retardam o crescimento dos fungos em vez de matar o organismo. tornou-se inútil contra equinocandinas Criptococo e outros fungos devido à resistência generalizada.
Recorrendo a moléculas auxiliares para uma nova estratégia
Com poucos medicamentos aprovados, pouco progresso no desenvolvimento de antifúngicos e resistência crescente, os investigadores estão agora a recorrer a uma abordagem diferente, utilizando compostos conhecidos como adjuvantes.
“Os adjuvantes são moléculas auxiliares que na verdade não matam os patógenos como os medicamentos, mas, em vez disso, os tornam altamente sensíveis aos medicamentos existentes”, explica Wright, Michael G. Membro do Instituto DeGroot para Pesquisa de Doenças Infecciosas (IIDR).
Pode achar isso útil Criptococo Mais vulneráveis ao tratamento, a equipe de Wright examinou milhares de compostos da extensa biblioteca química de McMaster.
Redescobrindo uma molécula negligenciada
Os pesquisadores identificaram rapidamente um candidato promissor. Butirolactol A é uma molécula produzida por certas bactérias Streptomyces que é conhecida há décadas, mas amplamente ignorada. Quando combinado com medicamentos à base de equinocandina, o composto permite que os medicamentos matem fungos que não conseguem erradicar por si próprios.
No início, a equipe não entendeu como a molécula funcionava e foi quase indiferente.
“Esta molécula foi descoberta pela primeira vez no início da década de 1990 e ninguém a olhou desde então”, disse Wright. “Então, quando apareceu em nossas telas, meu primeiro instinto foi abandoná-lo. Pensei: ‘É um composto conhecido, parece muito com a anfotericina, é apenas mais uma molécula tóxica que não vale o nosso tempo.'”
Diligência compensa
Wright diz que o projeto continuou graças à persistência do pós-doutorado Xuefei Chen.
“No início, a atividade desta molécula parecia muito boa”, disse Chen, que trabalha no laboratório de Wright. “Senti que se houvesse mesmo uma pequena possibilidade de que isto pudesse revitalizar toda uma classe de medicamentos antifúngicos, teríamos que explorá-la”.
Seguiram-se anos de investigação detalhada, que Wright descreveu como “espiões trabalhadores e trabalho de detetive”. Esse esforço finalmente revelou como funciona o butirolactol.
Como as moléculas desarmam fungos mortais
Chen descobriu que o butirolactol A bloqueia um complexo proteico essencial para Criptococo O sobrevivente Wright descreveu o efeito vividamente. “Quando ele emperra, o inferno começa.” Uma vez interrompido este sistema complexo, o fungo fica totalmente exposto a medicamentos aos quais resistiu anteriormente.
Outras experiências mostraram efeitos semelhantes nas moléculas Candida auris. A equipe trabalhou ao lado de pesquisadores no laboratório do professor McMaster Brian Coombs, também membro do IIDR. Estes resultados sugerem que a descoberta pode ter um potencial clínico mais amplo, além de um único patógeno.
Mais de uma década em construção
Wright disse sobre os resultados publicados recentemente na revista célulaRepresenta mais de dez anos de pesquisa.
“A primeira triagem que colocou o butirolactol no nosso radar foi em 2014”, observa. “Mais de onze anos depois, graças quase inteiramente a Chen, identificamos uma droga candidata válida e um alvo inteiramente novo para atacar com outras novas drogas”.
A descoberta marca o segundo composto antifúngico e o terceiro novo antimicrobiano descoberto pelo laboratório de Wright no ano passado.
