A doença de Alzheimer muitas vezes confunde os padrões diários de uma pessoa. Dificuldade para dormir durante a noite, pernas inquietas e cochilos diurnos frequentes são sinais de alerta precoce comuns. Em estágios posteriores, os pacientes geralmente experimentam um “pôr do sol”, um período de maior confusão e agitação que ocorre no final do dia. Estes padrões sugerem uma estreita relação entre a progressão da doença de Alzheimer e o sistema circadiano – o relógio biológico interno que regula o sono, a vigília e outros ciclos biológicos diários. Até recentemente, porém, os cientistas não entendiam completamente a profundidade dessa conexão.
Uma equipe de pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, demonstrou agora em modelos de camundongos que a doença de Alzheimer perturba os ritmos circadianos em células cerebrais específicas. Esta instabilidade muda como e quando centenas de genes são ativados e desativados, alterando processos-chave que ajudam o cérebro a funcionar adequadamente.
Seus resultados, publicados em 23 de outubro Natureza é neurociênciasugere que restaurar ou estabilizar estes ritmos internos poderia levar a uma nova abordagem ao tratamento da doença de Alzheimer.
“Existem 82 genes associados ao risco da doença de Alzheimer, e descobrimos que os ritmos circadianos regulam a atividade de cerca de metade deles”, disse Eric S. Musick, MD, PhD, Charlotte e Paul Hageman Professor de Neurologia na WashU Medicine, que liderou o estudo. Nos ratos para modelar a doença, estes genes já não seguem os seus padrões diários normais. “Saber que muitos destes genes da doença de Alzheimer são regulados por ritmos circadianos permite-nos encontrar formas de identificar tratamentos terapêuticos que possam manipulá-los e prevenir a progressão da doença”.
Carga de distúrbios do sono
Musiek, co-diretor do Centro de Ritmos Biológicos e Sono (COBRAS) da WashU Medicine e especializado em envelhecimento e demência, observou que as perturbações do sono são um dos problemas mais frequentes relatados pelos cuidadores de pacientes com Alzheimer. Seu trabalho anterior mostrou que as mudanças no sono começam anos antes de ocorrer a perda de memória. Além de serem exaustivas tanto para os pacientes como para os cuidadores, estas perturbações criam stress que pode acelerar a progressão da doença.
Quebrar esse ciclo, diz ele, começa identificando onde ele começa. O sistema circadiano do corpo regula cerca de 20% de todos os genes do genoma humano, governando processos vitais como a digestão, a resposta imunológica e o ciclo sono-vigília.
Em pesquisas anteriores, Musiek identificou uma proteína chamada YKL-40 que flutua naturalmente ao longo do dia e ajuda a regular os níveis normais de amiloide no cérebro. O excesso de YKL-40, que está ligado ao risco de Alzheimer em humanos, pode desencadear a acumulação de amiloide – uma proteína pegajosa que forma placas, uma das características da doença.
Efeitos da amiloide nos mecanismos de temporização cerebral
Como os sintomas de Alzheimer seguem um padrão diário recorrente, a equipe suspeitou que mais proteínas e genes regulados pelo ciclo circadiano poderiam estar envolvidos. No novo estudo, eles examinaram a atividade genética no cérebro de camundongos que desenvolveram acúmulo de amiloide, bem como em camundongos jovens saudáveis e camundongos mais velhos sem placas. As amostras foram coletadas a cada duas horas durante todo o período de 24 horas para rastrear como a expressão genética mudou ao longo do ciclo circadiano.
Os pesquisadores descobriram que os depósitos de amiloide perturbavam o ritmo normal de centenas de genes em dois tipos principais de células cerebrais – micróglia e astrócitos. A microglia atua como células imunológicas do cérebro, limpando resíduos e substâncias nocivas, enquanto os astrócitos ajudam os neurônios a se comunicarem e a manterem funções saudáveis. Muitos genes afetados são geralmente responsáveis pela capacidade da microglia de remover resíduos, incluindo a amiloide.
Embora estes genes não estejam completamente desligados, a sua ordem e tempo normais são perturbados, prejudicando o sistema coordenado do cérebro para a remoção de toxinas.
Novos ritmos e possíveis terapias
O estudo também revelou que as placas amilóides pareciam criar novos padrões rítmicos em genes que normalmente não seguem um ciclo diário. Muitos desses genes estão envolvidos na inflamação ou na resposta do cérebro ao estresse e ao desequilíbrio.
De acordo com Musick, essas descobertas sugerem que as terapias destinadas a ajustar os ritmos circadianos na micróglia e nos astrócitos podem apoiar a atividade cerebral saudável.
“Ainda temos muito que entender, mas onde a borracha encontra a estrada é tentar de alguma forma manipular o relógio, tornando-o mais forte, enfraquecendo-o ou desligando-o em certos tipos de células”, disse ele. “Em última análise, esperamos aprender como otimizar o sistema circadiano para prevenir a deposição de amiloide e outros aspectos da doença de Alzheimer”.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Envelhecimento (R01AG054517, T32AG058518), pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (R01NS102272) e pelos Institutos Nacionais de Saúde (R00AG061231). Os autores observam que o conteúdo reflete as suas conclusões e não representa necessariamente as opiniões oficiais do NIH.
