Sabe-se que a doença de Alzheimer tem um efeito devastador sobre todo o resto. Destrói continuamente as células cerebrais e as ligações entre elas, destruindo as redes neurais que nos permitem armazenar e recordar memórias.
Como esta destruição começa é muito menos certo. Uma explicação importante centra-se na beta-amiloide, um fragmento de proteína que pode acumular-se no cérebro e danificar os neurónios. Mas os cientistas associaram a doença de Alzheimer a muitos outros factores, incluindo a proteína tau, lisossomas, inflamação crónica, células imunitárias chamadas microglia e processos biológicos adicionais.
Uma possível ligação entre as duas teorias principais
Os investigadores acreditam agora ter encontrado uma forma de ligar as duas ideias mais proeminentes sobre como a doença de Alzheimer se desenvolve. Em um estudo publicado pelo Dr. Anais da Academia Nacional de CiênciasOs cientistas relatam novas evidências de que a beta amilóide e a inflamação podem agir através da mesma via molecular. Ambos parecem se ligar a um receptor específico que sinaliza aos neurônios quando eliminar as sinapses, os pontos de contato que permitem a comunicação das células cerebrais.
O estudo foi liderado por Carla Shatz, afiliada do Wu Tsai Neurosciences Institute, professora da família Sapp, juntamente com a primeira autora Barbara Brott, uma cientista pesquisadora do laboratório de Shatz. O trabalho recebeu apoio parcial do Prêmio Catalyst da Knight Initiative for Brain Resilience, um programa focado em repensar a biologia básica por trás de doenças neurodegenerativas como o Alzheimer.
Papel de um receptor de poda de sinapse
Um componente importante da pesquisa baseia-se em trabalhos anteriores envolvendo um receptor conhecido como LilrB2. Schatz estuda esta molécula há anos. Em 2006, ele e seus colegas descobriram que a versão do LilrB2 em camundongos desempenha um papel essencial na poda sináptica, um processo normal durante o desenvolvimento e aprendizagem do cérebro na idade adulta.
Pesquisas posteriores associaram esse mesmo receptor ao Alzheimer. Em 2013, a equipe de Schatz mostrou que o beta amilóide pode se ligar ao LilrB2. Quando isso acontece, os neurônios são acionados para remover sinapses. É importante ressaltar que os experimentos também mostraram que a remoção do receptor protegeu geneticamente os camundongos da perda de memória em um modelo da doença de Alzheimer.
Inflamação e cascata do complemento
Uma segunda linha importante de pesquisa examina um processo imunológico conhecido como cascata do complemento. Em condições saudáveis, esse sistema libera moléculas que ajudam o corpo a eliminar vírus, bactérias e células danificadas.
No entanto, a inflamação é um fator de risco bem conhecido para a doença de Alzheimer. Estudos recentes têm vinculado cada vez mais a cascata do complemento à poda sináptica excessiva e às doenças neurológicas. Essas descobertas levaram Schatz a questionar se as moléculas envolvidas na inflamação poderiam interagir com o LilrB2 de maneira semelhante à beta amilóide.
Testando uma nova hipótese
Para explorar esta possibilidade, a equipa de investigação examinou moléculas da cascata do complemento para ver se alguma delas se poderia ligar ao receptor LilrB2. Apenas uma molécula se encaixa no projeto. O fragmento de proteína C4d liga-se com força suficiente para contribuir diretamente para o dano às sinapses.
Os pesquisadores então testaram essa ideia em animais vivos. Eles injetaram C4d no cérebro de ratos saudáveis para observar os efeitos. “E eis que ele retirou as sinapses dos neurônios”, disse Schatz – bastante surpreendente para uma molécula que os pesquisadores anteriormente pensavam não ter função.
Um caminho compartilhado para a perda de memória
Tomados em conjunto, os resultados sugerem que tanto a beta amilóide como a inflamação podem conduzir à perda de sinapses através dos mesmos mecanismos biológicos. Isto levanta a possibilidade de que os cientistas precisem repensar como a doença de Alzheimer causa perda de memória.
“Há toda uma molécula e um caminho que leva à perda de sinapses devido à inflamação que não recebeu a atenção que merece”, disse Schatz, que é professor de neurobiologia na Faculdade de Humanidades e Ciências e na Faculdade de Medicina.
Neurônios como participantes ativos
As descobertas também desafiam suposições amplamente aceitas na pesquisa sobre Alzheimer. Muitos cientistas acreditam que as células gliais, as células imunológicas do cérebro, são as principais responsáveis pela remoção das sinapses da doença. Este estudo sugere que os próprios neurônios desempenham um papel mais direto.
“Os neurônios não são espectadores inocentes”, diz Schatz. “Eles são participantes ativos.”
Implicações para o tratamento da doença de Alzheimer
Esses insights podem ter implicações importantes para terapias futuras. Atualmente, o único tratamento aprovado pela FDA para a doença de Alzheimer tem como alvo a degradação das placas amilóides no cérebro. Segundo Schatz, esses medicamentos apresentam benefícios limitados e riscos significativos.
“Rebentar as placas amilóides não funcionou bem e teve muitos efeitos colaterais”, como dores de cabeça e sangramentos cerebrais, disse Schatz. “E mesmo que eles façam um bom trabalho, você só resolverá parte do problema.”
Uma abordagem mais eficaz pode envolver o direcionamento de receptores como o LilorB2, que regulam diretamente a remoção de sinapses. Ao proteger as sinapses, disse Schatz, pode ser possível preservar a memória.
Autores e financiadores do estudo
Os autores do estudo foram Barbara Brott, Aram Raisi, Monique Mendes, Caroline Backes, Jolie Huang e Karla Schatz do Departamento de Biologia da Universidade de Stanford, Departamento de Neurobiologia da Medicina de Stanford e Bio-X; Kristina Micheva, do Departamento de Fisiologia Molecular e Celular de Stanford; e Jost Vilmetter, do Instituto de Tecnologia da Califórnia.
O apoio financeiro veio dos Institutos Nacionais de Saúde (1R01AG065206 e 1R01EY02858), da Sapp Family Foundation, da Fundação Champalimaud, da Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, da Ruth K. Broad Biomedical Research Foundation e da Phil and Penny Knight Initiative para o Neuro Tussley Institute do Brain Sofford Institute. Amostras de tecido da doença de Alzheimer humana foram fornecidas pelo Neurodegenerative Disease Brain Bank da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que recebe financiamento do NIH (P01AG019724 e P50AG023501), do Frontotemporal Dementia Research Consortium e do Taiyu Consortium.
