Pesquisadores do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer da Universidade de Princeton descobriram novas maneiras pelas quais as moléculas derivadas da vitamina A podem interferir na capacidade do sistema imunológico de combater o câncer. A molécula, conhecida como ácido all-trans retinóico, enfraquece o sistema imunológico anticâncer natural e, sob certas condições, reduz a eficácia de um tipo promissor de vacina contra o câncer.
Os metabólitos da vitamina A, também chamados de retinóides, são controversos há muito tempo devido aos seus efeitos mistos na saúde e na doença. Novas descobertas descritas em dois artigos científicos ajudam a esclarecer este debate de longa data. Eles também levaram ao desenvolvimento do primeiro medicamento experimental concebido para bloquear as vias de sinalização celular desencadeadas pelo ácido retinóico.
Como o ácido retinóico enfraquece as vacinas contra o câncer
Um dos estudos, publicado Imunologia da NaturezaLudwig foi liderado pelo pesquisador de Princeton, Yibin Kang, e pelo estudante de graduação Cao Fang. A equipe descobriu que o ácido retinóico produzido pelas células dendríticas (DCs), as principais células do sistema imunológico responsáveis pela ativação da defesa imunológica, pode reprogramar essas células de uma forma que promova a tolerância aos tumores.
Esta tolerância reduz significativamente a eficácia das vacinas de células dendríticas, um tipo de imunoterapia concebida para treinar o sistema imunitário para reconhecer e atacar o cancro. Os pesquisadores descrevem o desenvolvimento e os testes pré-clínicos de um medicamento que bloqueia a produção de ácido retinóico tanto nas células cancerígenas quanto nas DCs. O composto, KyA33, melhorou a eficácia da vacina DC em estudos com animais e também mostrou potencial como imunoterapia autônoma contra o câncer.
Uma nova estratégia para bloquear a sinalização de retinóides
Um segundo estudo, liderado pelo ex-aluno do laboratório Kang, Mark Esposito, e publicado na revista iCiênciaConcentra-se no desenvolvimento de medicamentos que inibem a produção de ácido retinóico e desativam completamente a sinalização de retinóides. Embora os cientistas tenham estudado os retinóides há mais de um século, as tentativas de desenvolver medicamentos que bloqueiem com segurança a sua sinalização falharam repetidamente.
A abordagem descrita neste estudo combinou modelagem computacional com triagem de drogas em larga escala. Esta estratégia forneceu a estrutura utilizada para desenvolver o KyA33, marcando um grande avanço no direcionamento de um caminho que escapou ao desenvolvimento de medicamentos durante décadas.
Amplas implicações para a imunoterapia contra o câncer
“Tomados em conjunto, os nossos resultados revelam que o ácido retinóico tem um amplo efeito na redução da resposta imunitária que é tão importante para o cancro”, disse Kang. “Ao explorar este fenômeno, resolvemos um desafio de longa data na farmacologia, desenvolvendo inibidores seguros e seletivos da sinalização do ácido retinóico e estabelecendo uma prova de conceito pré-clínica para seu uso na imunoterapia contra o câncer”.
Uma forma grave de tolerância imunológica
O ácido retinóico é produzido por uma enzima chamada ALDH1a3, que é frequentemente encontrada em níveis elevados nas células cancerígenas humanas. Uma enzima relacionada, ALDH1a2, produz ácido retinóico em subconjuntos específicos de DCs.
Uma vez produzido, o ácido retinóico ativa um receptor dentro do núcleo da célula, desencadeando uma cascata de sinalização que altera a atividade genética. No intestino, sabe-se que este processo promove a formação de células T reguladoras (Tregs), que ajudam a prevenir respostas autoimunes prejudiciais. Até agora, porém, os cientistas não entendiam como o ácido retinóico afeta as células dendríticas.
Por que as células dendríticas são importantes na defesa do câncer?
As células dendríticas desempenham um papel central na coordenação da resposta imune. Eles examinam constantemente o corpo em busca de sinais de infecção ou câncer. Quando detectam perigo, processam fragmentos de proteínas anormais e apresentam-nos como antigénios às células T, que depois procuram e destroem células doentes ou cancerosas.
As vacinas de células dendríticas são feitas através da coleta de células imunológicas imaturas do sangue de um paciente e do seu cultivo em laboratório junto com antígenos retirados do tumor do paciente. Essas células primárias são então devolvidas ao paciente com o objetivo de desencadear uma forte resposta imune antitumoral.
Apesar das melhorias na identificação do antígeno cancerígeno apropriado, estas vacinas muitas vezes não apresentam o desempenho esperado. Fang, Kang e seus colegas, incluindo Esposito e o diretor da filial de Princeton, Joshua Rabinowitz, decidiram entender o porquê.
Como a produção de vacinas desencadeia a supressão imunológica
“Descobrimos que, nas condições normalmente empregadas para produzir vacinas contra DC, as células dendríticas começam a se diferenciar e a expressar ALDH1a2, produzindo altos níveis de ácido retinóico”, disse Fang. “A via de sinalização nuclear que ele ativa suprime a maturação das DC, reduzindo a capacidade dessas células de desencadear a imunidade antitumoral. Este mecanismo até então desconhecido provavelmente contribui para o desempenho grosseiramente abaixo do ideal das DC e de outras vacinas contra o câncer que tem sido repetidamente observado em ensaios clínicos”.
O problema não para aí. O ácido retinóico liberado pelas DCs promove a formação de macrófagos menos eficazes no combate ao câncer. À medida que estes macrófagos se acumulam no lugar das DC funcionais, o efeito global das vacinas contra DC é ainda mais reduzido.
Restaurando o poder imunológico com um novo medicamento
Os pesquisadores mostraram que o bloqueio do ALDH1a2 por meio de manipulação genética ou KyA33 restaurou a maturação das células dendríticas e sua capacidade de ativar o sistema imunológico. As vacinas DC formuladas na presença de KyA33 provocam respostas imunes potentes e direcionadas em modelos de melanoma em camundongos. Essas respostas atrasam o crescimento do tumor e retardam a progressão do câncer.
Quando administrado diretamente a camundongos, o KyA33 também atua como uma imunoterapia independente, reduzindo o crescimento do tumor ao estimular o sistema imunológico.
Resolvendo o paradoxo do câncer de vitamina A
O desenvolvimento de inibidores que têm como alvo ALDH1a2 e ALDH1a3 representa um grande avanço científico. Das doze vias clássicas de sinalização dos receptores nucleares, a via do ácido retinóico foi a primeira a ser descoberta e a única que ainda não foi alvo de medicamentos com sucesso.
D iCiência O estudo detalha os métodos computacionais e experimentais utilizados para superar esse desafio. Com estes novos compostos, os investigadores conseguiram finalmente explicar o paradoxo de longa data que envolve a vitamina A e o cancro.
Em experiências de laboratório, o ácido retinóico pode fazer com que as células cancerígenas parem de crescer ou morram, contribuindo para a crença de que a vitamina A tem propriedades anticancerígenas. No entanto, grandes ensaios clínicos e outras evidências mostram que a ingestão elevada de vitamina A aumenta o risco de cancro (e doenças cardiovasculares) e de mortalidade. Altos níveis da enzima ALDH1A em tumores também estão associados à baixa sobrevivência em muitos tipos de câncer. Tentativas anteriores de separar as funções das enzimas ALDH1A da produção de ácido retinóico foram em grande parte malsucedidas.
Como o câncer absorve o ácido retinóico
“Nossa pesquisa revela a base mecanicista deste paradoxo”, disse Esposito. “Mostrámos que a ALDH1a3 é sobre-expressa em vários cancros para produzir ácido retinóico, mas as células cancerígenas perdem a sua capacidade de resposta à sinalização do receptor retinóide, evitando os seus potenciais efeitos antiproliferativos ou de diferenciação. Isto explica, em parte, o paradoxo do efeito da vitamina A no crescimento do cancro.”
Os pesquisadores também descobriram que o ácido retinóico afeta principalmente o ambiente imunológico ao redor dos tumores, e não as células cancerígenas. Ao entrar no microambiente tumoral, o ácido retinóico suprime a resposta imune, incluindo a atividade das células T que normalmente têm como alvo o câncer.
Para confirmar isto, a equipe mostrou que os inibidores ALDH1a3 estimulam fortes ataques imunológicos contra tumores em modelos de camundongos, demonstrando seu potencial como potente imunoterapia.
Rumo a novos tratamentos para o câncer e muito mais
“Ao desenvolver candidatos a medicamentos que inibem de forma segura e específica a sinalização nuclear através da via do ácido retinóico, estamos abrindo caminho para uma nova abordagem terapêutica para o câncer”, disse Kang.
Desde então, Esposito e Kang lançaram uma empresa de biotecnologia, Kyothera, para levar estes inibidores ALDH1A a ensaios clínicos. A empresa pretende desenvolver tratamentos para múltiplas doenças afetadas pelo ácido retinóico, incluindo câncer, diabetes e doenças cardiovasculares.
Financiamento e apoio à investigação
D Imunologia da Natureza O estudo foi apoiado pelo Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, pela Fundação Brewster, pela Fundação Susan Komen, pela Metavivor Breast Cancer Research, pela Breast Cancer Research Foundation e pela American Cancer Society.
D iCiência O estudo recebeu apoio do Instituto Ludwig para Pesquisa do Câncer, da New Jersey Health Foundation, da Brewster Foundation, da Susan Komen Foundation, da Breast Cancer Research Foundation, da American Cancer Society e da National Science Foundation.
Ebin Kang é membro da filial de Princeton do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, professor de Biologia Molecular da Warner-Lambert/Parke-Davis na Universidade de Princeton e diretor associado do Rutgers Cancer Institute em Nova Jersey.
