O transporte de cálcio dentro e fora das mitocôndrias – as casas de energia celular são o foco da produção de energia celular e da morte celular. Para equilibrar o cálcio nessas casas de energia, as células dependem de uma proteína conhecida como trocador mitocondrial de sódio-cálcio ou NCLX. Agora, em novas pesquisas, os cientistas da Escola de Medicina Luis Cutz da Temple University descobriram um controlador sofisticado de atividades da NCLX, uma proteína chamada TMEM 65, que ajuda a remover o cálcio das mitocôndrias, proteger contra a sobrecarga prejudicial de cálcio.
Descoberta, descrita na revista em 8 de abril online Metabolismo da naturezaO primeiro a identificar a interação do TMEM 65 com NCLX nas mitocôndrias. “O TMEM 65 é a primeira proteína que é um interator budista e regulador da NCLX”, W. Smith Presidente da medicina cardiovascular John W Elder, PhD e New Study, Luis Catase School of Medicine’s Edgeing + Cardiovascular Inventor John Dobu Eld e o novo pesquisador John Dobu Eld. A descoberta pode ajudar os cientistas a projetar novos agentes terapêuticos para combater a sobrecarga de cálcio de mitocôndrias em situações como insuficiência cardíaca e doença de Alzheimer.
As trocas mitocondriais de cálcio desempenham um papel importante na sobrevivência das células e no controle dos caminhos de sinalização pró-anexada. Quando as mitocôndrias tomam muito cálcio, o que pode ocorrer no domínio de certas doenças, o metabolismo energético é interrompido e as células morrem. Isso é o mais claro no coração, onde a sobrecarga de cálcio contribui para os danos permanentes às células do músculo cardíaco durante o ataque cardíaco e a insuficiência cardíaca. Também pode causar danos às células cerebrais na doença de Alzheimer e em outras condições neurodizantes.
O Dr. Elrod e os colegas já identificaram o NCLX como o principal jogador da remoção de cálcio das mitocôndrias do coração e do cérebro. Os estudos também provam que o aumento das atividades da NCLX pode limitar o progresso do câncer, não apenas a insuficiência cardíaca e a doença de Alzheimer. No entanto, apesar dessas pesquisas comprometidas, permanece um ônus dos processos subjacentes do controle da NCLX.
“A NCLX tem uma estrutura muito complexa, que impediu seu estudo de controle e dificultou o progresso no desenvolvimento do tratamento”, disse o Dr. Alrod. “Para nossos estudos mais recentes, decidimos adotar uma abordagem diferente usando a marcação de biotina, o que nos permite detectar interações NCLX com outras proteínas em células intactas”.
Joan Farobius, uma equipe do Dr. Elrod, liderada por PhD, criou uma fusão e uma proteína de biotinilação da NCLX. A proteína de fusão foi então colocada novamente nas células e as outras proteínas em sua proximidade foram biotiniladas ou marcadas quimicamente orgânicas. Moléculas biotiniladas são facilmente desconectadas, o que lhes permite detectá -las com espectrometria de massa. Dessa forma, os pesquisadores descobriram o TMEM 65K como o suspeito inicial do controle da NCLX.
“O TMEM 65 estava particularmente interessado porque era uma proteína mitocondrial de funções desconhecidas”, explicou o Dr. Elrad. “Também sabíamos sobre um relato de caso em que uma jovem com mutações na função de dano no TMEM 65 ganhou fraqueza muscular profunda e microcefali (cabeça/cérebro anormal de cabeça curta) e trauma nervoso”.
Nos testes subsequentes, descobriu -se que quando o TMEM foi removido de 65 células, a camada de cálcio foi depositada nas mitocôndrias. Isso leva à percepção de que o TMEM 65 é necessário para as atividades da NCLX. Seu papel no controle NCLX foi confirmado em um modelo de camundongo onde as camadas TMEM 65 foram significativamente reduzidas. À medida que os animais amadureciam, eles encontraram um dano progressivo à função neuromascular, na medida em que podiam simplesmente andar na juventude.
Iniciando no campo da ciência cardiovascular básica para detectar o TMEM 65 e explicar o controle NCLX. Em 2024, o Dr. Garbinius foi reconhecido por sua pesquisa para os investigadores iniciais de carreira de Louis N e Arnold M Catz Basic Science Research na American Heart Association.
O trabalho também inspirou a investigação em andamento do TMEM 65. O Dr. Elrod e os colegas planejam explorar a possibilidade de corrigir as atividades do TMEM 65 como estratégia terapêutica. “O TMEM 65 é um objetivo terapêutico comprometido”, acrescentou o Dr. Elrod. “Determinar como aprimorar ou de outra forma alterações com a NCLX pode fornecer uma opção de tratamento importante para pacientes com doença envolvendo o acúmulo patogênico de cálcio nas mitocôndrias”.
Amy J. Goldberg, MD, FACS, Marjuri Joy Katz Dean, da Luis Catase School of Medicine, enfatizou o significado deste estudo: “Essa descoberta dá um exemplo de ciência transformadora que ocorreu na Escola de Medicina Luis Catz. Alzheimer e além disso.”
Outros pesquisadores envolvidos no estudo incluem Oniel Salik, Henry M Cohen, Kerman Choy-Phoses, Adam S Mangold, Angelina de Makhoul, Anna E. Shmidt, Dima y Khalil, Joshua J Dulitle, Ania S. Center, Departamento de Ciências Cardiovasculares na Escola Luis da Medicina; E Dhanndra Floor, Departamento de Medicina Interna, Escola de Medicina Wake Forest University, Winston-Sealum, Carolina do Norte.
O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo financiamento da American Heart Association.
