O FDA aprovou o primeiro medicamento desenvolvido para tratar diretamente a doença de Alexander, um distúrbio neurológico extremamente raro que danifica lentamente o sistema nervoso e pode ser fatal. O tratamento, denominado Zanavastro, representa um grande avanço para pacientes que antes não tinham escolha a não ser controlar os sintomas.
A doença de Alexander pode interferir na caminhada, no pensamento e nas funções automáticas do corpo, como respiração e frequência cardíaca. Zanavastro é o primeiro e único tratamento modificador da doença aprovado para esta condição, o que significa que tem como alvo o processo biológico subjacente responsável pela doença, em vez de simplesmente aliviar os seus efeitos.
A droga vem de mais de três décadas de pesquisas científicas na Escola de Medicina Veterinária da Universidade de Wisconsin-Madison e no Wiseman Center. Grande parte desse trabalho ocorreu no laboratório de Albie Messing, professor emérito de biociências comparativas e ex-diretor do Centro Wiseman, cujas descobertas ajudaram a tornar o tratamento possível. A Ionis Pharmaceuticals colaborou para desenvolver o medicamento.
Os ensaios clínicos produziram resultados encorajadores. Os pacientes que receberam Zanvastro geralmente experimentaram estabilização da função motora e alguns mostraram melhora na capacidade de andar.
“Este é um dia maravilhoso e muito esperado para a comunidade da doença de Alexander”, diz Messing.
Doença de Alexander: uma doença cerebral rara e devastadora
A doença de Alexander afeta menos de uma em cada milhão de pessoas em todo o mundo. Embora excepcionalmente incomum, suas consequências podem ser graves, com sintomas que interferem gradualmente nas atividades cotidianas e nas funções físicas essenciais.
Pessoas com esse distúrbio podem ter convulsões, perder habilidades de desenvolvimento previamente adquiridas, ter maior dificuldade para andar ou se movimentar e podem ter dificuldade para falar ou engolir. Alguns também desenvolvem um aumento perigoso da pressão dentro do cérebro.
A doença não segue um curso previsível. Os sintomas podem surgir pela primeira vez durante a infância, infância ou idade adulta, e sua gravidade e progressão podem variar dependendo de quando a condição começou.
Durante décadas, os médicos puderam oferecer cuidados de suporte e tratamentos para aliviar os sintomas individuais, mas não tinham medicamentos aprovados capazes de combater a doença.
Uma descoberta inesperada revela causa genética
Este avanço pode ser atribuído à pesquisa que Messing conduziu com o professor Michael Brenner, professor emérito de neurobiologia da Universidade do Alabama, em Birmingham. No final da década de 1990, seu trabalho identificou as alterações genéticas responsáveis pela doença de Alexander, proporcionando aos cientistas um alvo biológico específico para desenvolver tratamentos.
A descoberta começou em ratos de laboratório com resultados inesperados.
Messing e Brenner modificaram ratos geneticamente modificados para produzir quantidades anormalmente altas de uma proteína chamada proteína glial fibrilar ácida (GFAP). Esta proteína é normalmente encontrada em astrócitos, células especializadas que ajudam a apoiar e manter a função saudável do cérebro e da medula espinhal.
Os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que proteínas anormais se acumularam nos cérebros dos camundongos modificados. Esses depósitos apareceram dentro dos astrócitos e se assemelhavam muito às anormalidades típicas observadas em pessoas com doença de Alexander.
“Na verdade, sem querer, criamos um camundongo que desenvolveu essas lesões clássicas da doença de Alexander”, diz Messing.
A aglomeração anormal, chamada de fibras de Rosenthal, é uma característica definidora do distúrbio. Estudos genéticos adicionais envolvendo pessoas com doença de Alexander confirmaram que uma mutação no gene responsável pela produção de GFAP era a causa subjacente.
“Isso proporcionou uma estratégia terapêutica clara e específica – a proteína GFAP”, explica Messing.
Identificar a causa genética também tornou muito mais fácil diagnosticar a doença. Em vez de depender de biópsias cerebrais invasivas para procurar anomalias específicas nos tecidos, os médicos podem usar testes genéticos a partir de uma amostra de sangue para identificar mutações associadas à doença.
Cientistas desenvolvem um medicamento que visa o acúmulo prejudicial de proteínas
Depois que os pesquisadores compreenderam o papel da GFAP, o próximo desafio foi encontrar uma maneira de reduzir sua produção e evitar que níveis prejudiciais da proteína se acumulassem nas células cerebrais.
Messing se uniu a Tracy Hageman, professora associada de pesquisa do Wiseman Center, para criar melhores modelos de roedores da doença de Alexander. Estes modelos reproduziram mais de perto características importantes da doença, dando aos cientistas uma forma de testar potenciais tratamentos antes de os testar em pessoas.
A equipa concentrou-se numa ideia simples: se a GFAP excessiva contribui para a doença, a redução da quantidade produzida pode ajudar a proteger o sistema nervoso.
Em colaboração com a Ionis Pharmaceuticals, os pesquisadores adotaram uma técnica chamada oligonucleotídeos antisense (ASOs).
Esses tratamentos usam pequenos pedaços de material genético especialmente projetados para interferir nas instruções que as células usam para construir proteínas específicas. Em vez de atingir todas as proteínas de uma célula, um ASO pode ser projetado para reduzir a produção de uma proteína específica.
Para a doença de Alexander, esse alvo era a GFAP.
O tratamento experimental produziu resultados promissores em roedores, apoiando a decisão de avançar com os testes em humanos. Um ensaio clínico começou no verão de 2021.
Zanvastro usa a mesma estratégia direcionada. Ao limitar a produção de GFAP, o medicamento visa reduzir a acumulação da proteína antes que ocorram danos adicionais.
Como o tratamento precisa atingir o sistema nervoso central, ele é administrado por meio de injeção no canal espinhal. Um profissional de saúde treinado administra a injeção uma vez a cada três meses.
Ensaios clínicos mostram melhorias na marcha e na mobilidade
Os ensaios em humanos forneceram evidências de que a redução da GFAP poderia proporcionar benefícios significativos às pessoas com doença de Alexander.
A Ionis Pharmaceuticals conduziu um estudo internacional em 13 centros clínicos, envolvendo 54 pacientes para avaliar a segurança e eficácia do tratamento.
Depois de tomar Zanavastro durante pouco mais de um ano, os pacientes tratados tiveram um desempenho significativamente melhor na velocidade de caminhada do que os pacientes que não receberam o medicamento.
Os resultados também indicaram que o tratamento poderia estabilizar a função motora, um resultado importante para uma doença progressiva que pode enfraquecer continuamente a capacidade de uma pessoa se mover de forma independente. Alguns participantes experimentaram melhorias no desempenho motor.
Estas descobertas ajudaram a estabelecer o Zanvastro como o primeiro tratamento aprovado para modificar o processo da doença subjacente na doença de Alexander, em vez de se concentrar apenas no alívio dos sintomas.
A aprovação da FDA abrange pessoas com doença de Alexander em todas as faixas etárias, desde a infância até a idade adulta.
Espera-se que o Zanvastro esteja disponível nos Estados Unidos algumas semanas após a aprovação. Fora dos Estados Unidos, o acesso ao medicamento será controlado através de um acordo de licenciamento entre a Ionis Pharmaceuticals e a Recordati, uma grande empresa farmacêutica com sede em Itália.
30 anos de jornada científica proporcionam uma nova esperança
Para Messing e os seus colegas, a aprovação representa o culminar de mais de 30 anos de investigação, que começou com investigações básicas sobre a biologia das células cerebrais e acabou por conduzir a tratamentos para pacientes.
O fenómeno que começou como uma descoberta inesperada em ratos geneticamente modificados ajudou a descobrir a causa de uma doença extremamente rara, mudou a forma como os médicos a diagnosticam e forneceu a base para o desenvolvimento de um medicamento.
Essa conquista também é um exemplo de pesquisa translacional, que é o processo de transformar descobertas feitas em laboratórios em tratamentos que podem beneficiar diretamente os pacientes.
Ao longo dessa jornada, os indivíduos com doença de Alexander e as suas famílias desempenharam um papel essencial, apoiando a investigação e participando em estudos.
“Todo este programa de investigação não teria sido possível sem o apoio e envolvimento da comunidade de pacientes e familiares, a quem somos eternamente gratos”, afirma Messing.
