Proteínas conhecidas por ajudar células e tecidos a permanecerem conectadas têm outro papel inesperado. Os pesquisadores descobriram que também ajuda as células epiteliais, que formam camadas seladas contínuas por todo o corpo, a engolir as células mortas próximas.
Esta descoberta pode ter implicações para a inflamação crónica. Os detritos das células mortas são um dos principais contribuintes para as respostas inflamatórias, pelo que compreender como os tecidos removem esse material pode revelar novas pistas sobre o que acontece quando o processo de eliminação falha.
O estudo, publicado em comunicação da naturezaConcentra-se no complexo E-caderina. Este sistema molecular envolve a E-caderina juntamente com três proteínas adicionais. Juntos, eles conectam as células epiteliais que revestem áreas como a pele, o intestino e as vias respiratórias, dando aos tecidos a força estrutural necessária para permanecerem intactos. Nestes tecidos, cada célula se liga a moléculas de E-caderina nas células vizinhas.
A cola celular desempenha um papel de limpeza
Uma equipe liderada por Verena Ruprecht examinou tecidos epiteliais em peixes-zebra vivos e embriões de camundongos. Eles descobriram que a mesma maquinaria molecular também se reunia exatamente onde uma célula moribunda entrava em contato com o tecido.
Os pesquisadores queriam saber se a E-caderina e seus parceiros estavam se ligando à célula moribunda da mesma forma que normalmente se ligam às células epiteliais vizinhas. Para testar essa possibilidade, eles realizaram dois experimentos.
Primeiro, eles apresentaram ao tecido células mortas que haviam sido despojadas da E-caderina. O tecido epitelial removeu essas células com a mesma eficácia com que removeu as células mortas normais. Em seguida, a equipe introduziu gotículas de gordura que não continham nenhuma proteína, mas exibiam um sinal na superfície das células que normalmente morriam. As células epiteliais também engoliram essas gotículas.
“Estávamos curiosos para saber como as células epiteliais reaproveitam a sua maquinaria de adesão molecular – a ‘cola’ que normalmente as mantém unidas – para engolir as células moribundas”, diz a professora investigadora do ICREA, Verena Ruprecht, autora sénior do estudo.
Como as células comem sem quebrar a barreira?
Engolir algo do tamanho de outra célula apresenta um problema mecânico difícil. As células epiteliais estão firmemente compactadas em barreiras que muitas vezes precisam permanecer seladas, enquanto as células individuais se remodelam para limpar os detritos.
Imagens ao vivo revelaram como eles conseguem isso. As superfícies superior e inferior da mesma célula epitelial podem comportar-se de maneira diferente uma da outra. A superfície inferior se estende e se curva ao redor da célula morta, enquanto o lado oposto permanece relativamente inalterado.
A superfície superior, que pode estar voltada para o ambiente externo ou para um espaço aberto, como o interior do lúmen, continua a manter a barreira tecidual. Medições feitas antes, durante e depois do naufrágio revelaram que a área da superfície mudou muito pouco. Em contraste, a superfície inferior sofreu deformação substancial durante o processo de “comer”.
Ruprecht comparou esse comportamento a uma fila de dançarinos de mãos postas. A parte superior do corpo permanece estacionária enquanto as pernas fazem movimentos cada vez mais complexos quando uma célula moribunda aparece. “É a mesma dançarina com coreografias diferentes”, diz ela.
Uma corda molecular e freio
Os pesquisadores também investigaram os mecanismos que permitem às células realizar essa limpeza.
A E-caderina era uma proteína do complexo que agia como uma corda. Isto ligou os conjuntos moleculares ao esqueleto interno da célula, permitindo que a força fosse transmitida à superfície do material circundante. Quando as células não tinham essa proteína de ligação, ou não tinham a região específica que a liga ao esqueleto, elas não conseguiam engolir as células mortas.
Outro componente se comporta como um freio na maquinaria contrátil da célula. Surpreendentemente, a remoção deste freio não tornou o processo de limpeza mais eficaz. Em vez disso, a célula tornou-se demasiado rígida e perdeu a capacidade de remover adequadamente as células mortas.
O mesmo mecanismo é visto em mamíferos
A equipe investigou ainda se esse processo se estendia além do peixe-zebra.
Nos primeiros embriões de camundongos, o bloqueio da E-caderina fez com que as células moribundas permanecessem sem serem detectadas. Isto corresponde aos resultados observados no peixe-zebra e sugere que o mecanismo é partilhado entre os vertebrados.
O novo trabalho baseia-se na investigação anterior de Rupprecht, que mostra que os embriões podem utilizar tecidos epiteliais para remover cooperativamente células mortas. Esse comportamento representa uma forma de defesa imunológica inata precoce.
Os embriões são particularmente úteis para estudar estes fenómenos porque são transparentes. Os pesquisadores podem observar diretamente células e tecidos vivos com um nível de detalhe que atualmente não pode ser alcançado dentro do corpo humano.
O mesmo processo poderia funcionar também em tecidos adultos?
Uma questão importante permanece sem resposta. Os investigadores ainda não sabem se este mesmo mecanismo dependente da E-caderina funciona em peixes-zebra adultos ou ratos, ou em qualquer tipo de tecido humano.
Há razões para pensar que isso poderia acontecer. Já se sabe que o tecido epitelial em adultos libera células mortas em locais como retina, cólon, vias aéreas e glândula mamária. A E-caderina também é encontrada em todos os tecidos epiteliais do corpo e sua estrutura tem sido notavelmente semelhante entre as espécies. Essas características o tornam um forte candidato para um mecanismo de limpeza mais utilizado.
O potencial significado médico vem do que pode acontecer quando as células mortas não são removidas de forma eficiente. As células mortas que permanecem nos tecidos podem eventualmente romper-se e libertar o seu conteúdo, contribuindo para a inflamação crónica.
As descobertas sugerem que a eliminação bem-sucedida depende de mais do que receber os sinais químicos corretos para engolir os detritos apoptóticos. As células também devem ser fisicamente capazes de mudar de forma, exercer força e envolver material morto sem comprometer a si mesmas ou aos tecidos circundantes.
Ruprecht concluiu: “Estudar os mecanismos de como as células mortas podem ser eficientemente removidas dos tecidos é de grande relevância para a saúde humana”.
Este trabalho foi liderado pelas primeiras autoras Hanna-Maria Häkkinen, Marta Batet Palau e Laura F. Bianchi e supervisionado por Verena Ruprecht. Foi financiado pelo Ministério da Ciência e Inovação espanhol, pelo Programa Human Frontier Science, pelo programa Horizon Europe da União Europeia e pela Fundação “La Caixa”, com apoio adicional do Fundo Social Europeu. Utilizou as instalações principais do CRG para microscopia óptica avançada, engenharia de tecidos e tecnologias de proteínas.
