Um geneticista molecular da Universidade Estadual de Montana revelou um mecanismo de sobrevivência até então desconhecido que permite que células de mamíferos produzam o aminoácido cisteína, mesmo quando os sistemas celulares normalmente responsáveis pelo seu fornecimento deixam de funcionar. Os cientistas já pensaram que esse tipo de sobrevivência era impossível.
Conclusão, publicada em biologia química da naturezaEm última análise, isso poderia indicar aos pesquisadores novas maneiras de tornar alguns tipos de câncer mais sensíveis ao tratamento.
“Todas as células requerem um fornecimento constante de um aminoácido chamado cisteína para sobreviver”, disse o principal autor do artigo, Ed Schmidt, professor de genética e evolução no Departamento de Microbiologia e Biologia Celular da Faculdade de Agricultura da MSU. “No entanto, a cisteína não está disponível fora das células.”
Por que as células são dependentes da cisteína?
A cisteína desempenha muitas funções essenciais dentro das células. É usado para produzir proteínas, ajudar a proteger as células contra danos e contribuir para a formação de ligações dissulfeto. Essas ligações ajudam a estabilizar as proteínas e a manter suas estruturas tridimensionais.
Durante décadas, os pesquisadores acreditaram que as células não poderiam simplesmente obter cisteína do ambiente. Em vez disso, devem produzi-la internamente, decompondo a cisteína, uma forma oxidada de cisteína.
As células normalmente fazem isso através do sistema dissulfeto redutase. Os cientistas há muito presumem que pelo menos uma versão funcional deste sistema é essencial para a vida celular.
“Os cientistas há muito acreditam que este processo é absolutamente essencial para todas as células vivas”, disse Schmidt. “No entanto, descobrimos um sistema até então desconhecido em células de mamíferos que pode funcionar quando os sistemas principais falham”.
Ratos sobreviveram quando não deveriam
Esta descoberta desdobrou-se em três fases ao longo de nove anos.
Schmidt disse que a primeira grande pista surgiu em 2014, quando uma colónia de ratos geneticamente modificados sobreviveu em condições que, de acordo com o conhecimento científico da época, deveriam ter sido letais. Os ratos não tinham nenhum mecanismo conhecido para converter a cisteína na cisteína necessária às suas células.
“Foi considerado impossível”, disse ele. “Nunca foi encontrado nenhum organismo vivo ou célula que pudesse sobreviver sem um sistema dissulfeto redutase em funcionamento.”
Esta descoberta não foi o resultado de observação acidental. Schmidt já havia projetado camundongos cujas células do fígado careciam individualmente de uma ou outra das duas principais dissulfeto redutases.
O comportamento desses animais o fez questionar se a crença predominante sobre a existência das células estava correta.
Ele disse: “Algumas das respostas fisiológicas que vimos no fígado de cada uma dessas linhagens de camundongos sugeriram-me que a suposição de que nenhuma célula pode sobreviver sem pelo menos uma dessas duas redutases pode não estar correta”. “Eu queria testar.”
um caminho de backup oculto
Demorou mais sete anos para encontrar uma explicação.
A equipe de Schmidt trabalhou com o colega Peter Nagy e seu grupo no Instituto Nacional Húngaro de Oncologia, em Budapeste. A equipe de Nagy contribuiu com recursos analíticos que ajudaram os pesquisadores a determinar como as células obtinham cisteína a partir da cisteína, apesar de não possuírem um sistema dissulfeto redutase funcional.
Eles descobriram que as células dos mamíferos têm uma via química alternativa.
Quando a via normal da dissulfeto redutase não está disponível, esse mecanismo de backup quebra a ligação carbono-enxofre adjacente dentro da cisteína. Essa reação eventualmente libera cisteína que a célula pode usar.
Esta via fornece às células outra forma de obter as moléculas de que necessitam para sobreviver, mesmo que a sua maquinaria mais conhecida falhe.
Uma antiga defesa contra toxinas
Schmidt disse que este sistema de backup pode ter evoluído originalmente como uma defesa contra toxinas eletrofílicas.
Muitas toxinas são moléculas orgânicas produzidas por organismos como armas químicas contra predadores ou organismos concorrentes. A via recentemente identificada pode ter proporcionado uma vantagem evolutiva aos primeiros organismos multicelulares, ao dar às células outra forma de sobreviver ao stress químico.
“A capacidade das nossas células sobreviverem, pelo menos durante algum tempo, sem dissulfureto redutase provavelmente evoluiu nos nossos primeiros antepassados multicelulares como um mecanismo que permitiu a estes organismos resistirem à morte por toxinas electrofílicas produzidas a partir de coisas que comeram ou encontraram nos seus ambientes”, disse Schmidt.
Uma possível fraqueza nas células cancerígenas
Os mesmos mecanismos que protegem as células saudáveis também podem ter resultados menos úteis.
Os investigadores suspeitam que algumas células cancerígenas podem utilizar esta via de apoio para evitar quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia. Esses tratamentos são concebidos para danificar ou destruir as células cancerígenas, mas os sistemas de defesa celular podem por vezes ajudar os tumores a tolerar o stress.
“Esta mesma via que protege as nossas células de oxidantes ou toxinas provavelmente também protege as células cancerosas de tratamentos”, disse Schmidt. “Agora que sabemos que eles têm esse mecanismo de defesa, poderemos ser capazes de desativá-lo com precisão no câncer, bem como torná-los mais sensíveis aos tratamentos contra o câncer”.
Se os cientistas puderem aprender como interferir seletivamente nas vias tumorais, esta descoberta poderá, em última análise, fornecer outra maneira de aumentar a eficácia dos tratamentos existentes contra o câncer.
Os alunos ajudaram a avançar na descoberta
Vários estudantes da Montana State University contribuíram para a pesquisa, alguns dos quais já se formaram.
Zoe Seaford e Sydney Austad atuaram como co-autores e conduziram seu trabalho como estudantes de pós-graduação no laboratório de Schmidt. Martina Serrano Alvarez e Reid Noyd também participaram enquanto eram estudantes de graduação, e Colin Miller contribuiu como aluno de doutorado.
Cientistas e estagiários de diversas outras instituições também colaboraram em partes do trabalho.
“Este avanço científico sublinha o poder da investigação para redefinir o que pensávamos saber e promover novas formas de tratar o cancro”, disse Srikala Bajwa, reitor da Faculdade de Agricultura. “Parabenizo o Dr. Schmidt e sua equipe por sua conquista extraordinária e por envolver os estudantes como verdadeiros parceiros em pesquisas que terão impacto global.”
Schmidt ingressou na Montana State University em 1999. Sua pesquisa abrange regulação genética, fisiologia celular e de organismos, genética de camundongos, embriologia, bioquímica, metabolismo e camundongos de laboratório cujo DNA foi geneticamente alterado pela inserção de um ou mais genes de outro organismo no genoma do camundongo.
