Há mais de sete décadas, os médicos usam o medicamento 6-tioguanina (6-TG) para tratar a leucemia. Seus efeitos em pacientes foram bem documentados, mas os pesquisadores ainda estão trabalhando para compreender os detalhes moleculares que determinam por que algumas células morrem por causa da droga, enquanto outras sobrevivem.
Uma equipe do Centro de Pesquisa CEMM para Medicina Molecular da Academia Austríaca de Ciências, trabalhando com cientistas da Universidade de Oxford, do Instituto Weizmann de Ciência e da Universidade de Dundee, identificou agora um fator inesperado nessa resposta: uma proteína chamada NUDT5.
Esta descoberta segue descobertas recentes dos laboratórios Kubicek e Huber (Ciência2025). Esse trabalho anterior mostrou que o NUDT5 tem um papel importante dentro das células que não depende da sua atividade enzimática normal. Em vez de simplesmente atuar como um catalisador que impulsiona reações químicas, o NUDT5 também pode atuar como uma estrutura molecular que ajuda a orquestrar o metabolismo celular.
Esta função incomum pode ter implicações na forma como as células respondem ao 6-TG.
“Inicialmente esperávamos que o NUDT5 afetasse o 6-TG através de sua atividade enzimática”, diz o co-autor Tuan-Anh Nguyen do CeMM. “Em vez disso, descobrimos que a inibição da enzima teve pouco efeito. O que importava era se a própria proteína estava presente”.
A deleção do NUDT5 altera a resposta ao medicamento
Muitos medicamentos que têm como alvo enzimas são projetados para bloquear as reações químicas realizadas por essas enzimas. Os investigadores queriam saber se a supressão do NUDT5 desta forma também alteraria os efeitos do 6-TG.
Para testar essa ideia, eles usaram uma estratégia emergente conhecida como degradação proteica direcionada. Em vez de simplesmente bloquear a atividade da proteína, este método faz com que a proteína seja completamente eliminada da célula.
“Desenvolvemos uma plataforma baseada em células para acelerar a descoberta de degradadores NUDT5. Esta plataforma ajudou a orientar os esforços de química medicinal que acabaram por produzir os nossos degradadores mais activos de dNUDT5”, disse Anne-Sophie Marx, primeira autora do artigo, cujo trabalho em Oxford contribuiu para as descobertas.
Um programa de química medicinal liderado pelo Laboratório Huber da Universidade de Oxford produziu uma coleção de degradadores NUDT5 altamente seletivos. Os pesquisadores também criaram compostos de controle correspondentes que podem se ligar ao Nudt5 sem destruir a proteína.
Eles então compararam os efeitos dessas moléculas com os inibidores tradicionais do NUDT5.
A diferença era óbvia. O bloqueio da atividade enzimática do NUDT5 não alterou significativamente a forma como as células responderam ao 6-TG. No entanto, a remoção do NUDT5 das células protegeu-as dos efeitos tóxicos da droga. A mesma conclusão também veio de experimentos genéticos.
“Os degradantes químicos dão-nos uma forma de separar o que uma proteína faz como enzima do que faz como presença física na célula”, diz o professor Kilian Huber, do Medicine Discovery Center da Universidade de Oxford e co-autor do estudo. “Neste caso, essa diferença foi decisiva: a eliminação do NUDT5 revelou a biologia que os inibidores tradicionais tinham perdido”.
Uma função oculta além da atividade enzimática
Os resultados indicam que o NUDT5 afeta a sensibilidade às drogas tiopurinas através de um mecanismo que não depende da sua atividade catalítica. Em outras palavras, estudar o que a enzima faz quimicamente não é suficiente para explicar seu efeito no 6-TG.
“Assim que os resultados chegaram, ficou imediatamente claro que o DNUDT5 estava protegendo as células da toxicidade da 6-tioguanina de maneira dose-dependente. Este foi um momento incrivelmente emocionante”, disse Ludwig Bauer, primeiro autor do artigo.
Os pesquisadores também descobriram uma conexão interessante entre o NUDT5 e outra proteína chamada NUDT15, que já é conhecida por afetar a forma como os pacientes respondem aos medicamentos com tiopurina.
As duas proteínas parecem ter efeitos opostos.
A perda de NUDT15 torna as células mais sensíveis ao 6-TG. Em contraste, a redução do NUDT5 torna as células mais resistentes ao tratamento. As descobertas sugerem que as proteínas influenciam a resposta da tiopurina através de diferentes mecanismos que podem empurrar as células em direções opostas.
“Os nossos resultados mostram que as proteínas podem ter funções biológicas importantes que são completamente independentes da sua atividade enzimática”, diz o autor correspondente Stefan Kubicek, investigador principal do CEMM. “Ao excluir o NUDT5 em vez de simplesmente bloqueá-lo, fomos capazes de descobrir uma camada oculta da biologia que ajuda a determinar como as células respondem a um medicamento clinicamente importante”.
Uma nova janela para a resposta aos medicamentos contra a leucemia
As descobertas não levam imediatamente a um novo tratamento, mas revelam um mecanismo inesperado que ajuda a moderar os efeitos de um medicamento para leucemia usado há muito tempo.
Ao mostrar que o NUDT5 afeta o 6-TG através de uma função não catalítica, a pesquisa pode ajudar os cientistas a entender melhor por que as respostas ao tratamento com tiopurina podem variar. Também demonstra como a degradação proteica direcionada pode revelar funções biológicas que podem permanecer invisíveis quando os investigadores dependem apenas de inibidores enzimáticos tradicionais.
Este trabalho foi apoiado no âmbito do programa de investigação e inovação Horizonte 2020 da União Europeia pelo Conselho Europeu de Investigação (ERC), o Fundo Austríaco para a Ciência (FWF), o Fundo de Ciência e Tecnologia de Viena (WWTF), o Programa de Bolsas de Pós-Doutorado de Acção Marie Skłodowska-Curie, a Empresa Comum da Innovative Medicines Initiative 2 (IMI2 JU), o Wellcome Trust, Merck Sharp & Dohme Corp.
