Medicamentos populares para perda de peso e diabetes, como semaglutida e Ozempic, pertencem a um grupo mais amplo conhecido como medicamentos GLP-1. Um estudo financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) identificou agora uma forma anteriormente não reconhecida pela qual alguns medicamentos orais mais recentes desta classe podem afetar o cérebro.
Nos ratos, os medicamentos reduziram a alimentação hedónica, o que significa comer por prazer e não porque o corpo necessita de energia. As drogas pareciam fazer isso alterando a atividade de um circuito de recompensa localizado nas profundezas do cérebro.
Esta via recentemente mapeada é separada dos sistemas de controlo do apetite anteriormente ligados a medicamentos como a semaglutida. Os pesquisadores dizem que isso também pode oferecer pistas sobre se os medicamentos GLP-1 poderiam eventualmente ser usados para resolver outros problemas que envolvem recompensa e desejo, incluindo transtorno por uso de substâncias.
Alternativas orais para medicamentos injetáveis GLP-1
A equipe da Universidade da Virgínia estudou agonistas do receptor GLP-1 de moléculas pequenas. Esses compostos diferem de medicamentos peptídicos maiores, como a semaglutida, que é usada em medicamentos bem conhecidos, incluindo Ozempic, Wegovy e Rybelsus.
Os pesquisadores se concentraram no orforglipron, um medicamento oral aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), bem como no medicamento experimental de pequenas moléculas danuglipron. Compostos orais deste tipo podem ser tomados como pílulas e podem custar menos para serem fabricados do que os medicamentos injetáveis de GLP-1.
“À medida que a acessibilidade a estes medicamentos continua a aumentar e a aceitação pelos pacientes aumenta, é crucial que compreendamos os mecanismos neurais subjacentes aos efeitos que estamos a observar”, disse Lorenzo Leggio, MD, Ph.D., Diretor Clínico do Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA) do NIH.
Como a semaglutida e outras drogas GLP-1 afetam a fome
Os cientistas já estudaram extensivamente os efeitos de medicamentos peptídicos maiores, GLP-1, como a semaglutida. A pesquisa mostrou que esses medicamentos reduzem a alimentação causada pela fome, agindo em redes no hipotálamo e no rombencéfalo.
Muito menos se sabia sobre o que os medicamentos orais de GLP-1 de moléculas pequenas fazem depois de entrarem no cérebro.
Para investigar, os pesquisadores usaram técnicas de edição genética para modificar os receptores de GLP-1 em camundongos, tornando os receptores mais semelhantes aos encontrados em humanos.
Um sinal surpreendente no fundo do cérebro
A equipe deu aos ratos orforglipron ou danuglipron e depois examinou quais partes do cérebro se tornaram ativas.
Como esperado, os medicamentos afetaram regiões já associadas à regulação do apetite. No entanto, também ativaram a amígdala central, uma área envolvida no desejo e na recompensa.
Esta região fica mais profunda no cérebro do que os cientistas pensavam anteriormente que os medicamentos GLP-1 poderiam alcançar diretamente.
Experimentos adicionais mostraram que a ativação da amígdala central reduziu a liberação de dopamina em partes importantes do sistema de recompensa do cérebro enquanto os ratos comiam por prazer.
Recusando a recompensa da comida
“Sabemos que os medicamentos GLP-1 suprimem o comportamento alimentar impulsionado pela demanda de energia. Agora parece que os GLP-1 orais de pequenas moléculas também retardam a alimentação por prazer, ativando um circuito de recompensa cerebral”, disse o co-autor Ali Guler, Ph.D, professor de biologia na Universidade da Virgínia.
Os resultados sugerem que os medicamentos orais com GLP-1 podem influenciar mais do que a fome física. Eles também podem enfraquecer os sinais de recompensa prazerosa que tornam certos alimentos especialmente tentadores.
Os investigadores querem agora determinar se estes medicamentos de próxima geração podem reduzir o desejo por outras substâncias além dos alimentos. Estudos de acompanhamento examinarão especificamente seus possíveis efeitos no transtorno por uso de substâncias.
Detalhes regulatórios e de financiamento
O NIH apoiou esta pesquisa por meio do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (NINDS) concede R01NS111220, R01NS122834 e R01NS120702, o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (NIGMS) concede R35GM140854, o Instituto Nacional do Coração, Sangue e Pulmão (NHLBI) concede R01HL153916 e o Instituto Nacional do Câncer (NCI) concessão P30CA044579.
Este estudo não foi concluído como um ensaio clínico associado a um pedido e não foi avaliado pela FDA para aprovação do produto para as indicações indicadas.
