Um estudo da UCLA Health em ratos descobriu que a inflamação durante a gravidez pode produzir alterações duradouras semelhantes às do autismo na prole. Os investigadores também descobriram que muitos dos efeitos cerebrais e comportamentais resultantes poderiam ser melhorados rapidamente na idade adulta, embora apenas temporariamente, com uma única dose do medicamento imunossupressor rapamicina.
Pesquisas anteriores mostraram que mesmo uma inflamação leve no meio da gravidez pode afetar o desenvolvimento da prole. As consequências relatadas incluem comportamentos semelhantes aos do autismo, crescimento cerebral incomum, convulsões e maior sensibilidade a sons comuns, toque e outras experiências sensoriais. Esses efeitos podem continuar na idade adulta.
No novo estudo, publicado em Comunicações da Naturezaos cientistas da UCLA descobriram que uma dose de rapamicina melhorou a comunicação e o comportamento cerebral nos ratos afetados em cerca de duas horas. Essa resposta foi rápida demais para que a droga reparasse as alterações físicas subjacentes no cérebro causadas pela inflamação materna.
Uma resposta cerebral rápida, mas temporária
Os investigadores sublinharam que a rapamicina não deve ser considerada um tratamento prático para estes sintomas nas pessoas. Seus benefícios foram temporários, o uso repetido pode ser tóxico e o estudo foi realizado em ratos. Em vez disso, a resposta rápida ajudou a revelar processos biológicos que poderiam orientar o desenvolvimento de terapias mais seguras e direcionadas.
“O nível de normalização funcional alcançado neste curto período de tempo sugere novos mecanismos pelos quais possíveis tratamentos podem agir”, disse o autor sênior do estudo, Dr. Harley Kornblum, diretor do Centro de Pesquisa de Deficiências Intelectuais e de Desenvolvimento da UCLA no Instituto Semel de Neurociência e Comportamento Humano. “Isto sugere que o cérebro adulto pode ser mais adaptável do que pensávamos, mesmo quando as mudanças estruturais subjacentes do desenvolvimento inicial ainda estão presentes. Isto aponta-nos para os circuitos funcionais do cérebro, e não apenas para a sua estrutura física, como um alvo para futuras abordagens de tratamento”.
Estudos anteriores descobriram que crianças nascidas de mães que sofreram inflamação durante a gravidez podem ter maior probabilidade de desenvolver características associadas ao autismo. Isso pode incluir comportamento repetitivo, desafios de interação social, aumento do crescimento cerebral e alteração do processamento sensorial que persiste mais tarde na vida.
A rapamicina também produziu melhorias em estudos anteriores sobre autismo em ratos. A droga funciona em parte reduzindo a atividade na via mTOR, um sistema de sinalização biológica que regula o crescimento e a proliferação celular. A atividade excessiva do mTOR tem sido associada a algumas condições relacionadas ao autismo.
No entanto, os cientistas não sabiam se os efeitos cerebrais causados pela inflamação materna ainda poderiam ser alterados na idade adulta. Também era incerto se a rapamicina funcionava reparando gradualmente a estrutura cerebral ou produzindo mudanças mais rápidas no funcionamento dos circuitos cerebrais.
Modelando inflamação durante a gravidez
Para investigar, os pesquisadores expuseram camundongos prenhes a um estímulo inflamatório leve no início da gravidez. A dose foi baixa o suficiente para que as mães não ficassem gravemente doentes.
Mais tarde, seus descendentes desenvolveram inflamação persistente tanto no cérebro quanto no resto do corpo. Eles também mostraram um leve crescimento cerebral, sinalização excessiva através da via mTOR, comunicação mal organizada através de redes cerebrais funcionais e comportamentos associados ao autismo.
Os pesquisadores então administraram aos filhotes adultos uma dose única de rapamicina. Melhorias apareceram em quase todas as medições examinadas.
Os neurônios que estavam excepcionalmente ativos começaram a disparar com mais normalidade. Os animais ficaram menos vulneráveis a convulsões. As regiões do cérebro que não se comunicavam adequadamente mudaram para padrões mais típicos. Comportamentos repetitivos, sensibilidade sensorial e respostas excessivas aos estímulos sensoriais também diminuíram.
Todas essas mudanças surgiram em cerca de duas horas. Dado que a remodelação física das sinapses cerebrais geralmente leva mais tempo, os cientistas concluíram que a rapamicina estava a alterar a função cerebral em vez de reconstruir a estrutura subjacente do cérebro.
“Esses resultados reformulam a forma como os sintomas associados ao autismo podem ser tratados. Se o cérebro adulto permanecer capaz de normalização funcional, então algumas características do autismo podem ser abordadas com sucesso sem a necessidade de corrigir diferenças estruturais subjacentes”, disse a primeira autora do artigo, Dra. Janel Le Belle, professora associada do Departamento de Neurocirurgia da UCLA.
Atividade Neurônica Reequilibrada com Rapamicina
Para determinar como a droga agiu tão rapidamente, a equipe analisou a atividade genética nas células cerebrais antes e depois do tratamento.
A rapamicina reverteu padrões anormais de expressão genética envolvendo autismo, epilepsia e função do canal iônico. Os efeitos mais fortes apareceram nos neurônios excitatórios, que estimulam a atividade nas redes cerebrais.
Isto sugere que a droga restaurou rapidamente um equilíbrio mais saudável na excitabilidade neuronal, em vez de reparar diferenças estruturais formadas durante o desenvolvimento inicial.
Os resultados apontam para vários alvos possíveis para tratamentos futuros, incluindo a atividade da via mTOR, a organização das redes cerebrais e o equilíbrio da excitação entre os neurônios. Tais abordagens poderiam potencialmente abordar sintomas específicos do autismo, incluindo a hiperresponsividade sensorial, que é comum e muitas vezes difícil de tratar.
Por que a rapamicina não é o tratamento
Dr. Neil Harris, co-autor sênior e professor do Departamento de Neurocirurgia da UCLA, alertou que os benefícios não duraram. Os investigadores também descobriram que o tratamento diário tornou-se menos eficaz após várias semanas, à medida que os ratos desenvolviam tolerância.
Essas limitações, combinadas com a potencial toxicidade da rapamicina e o facto de os resultados provirem de experiências com animais, tornam o medicamento inadequado para uso generalizado em humanos.
“Isso aponta para novos alvos terapêuticos, como a neuromodulação do circuito sensorial ou o equilíbrio entre a inibição e a excitação neuronal, em vez da própria rapamicina como tratamento”, disse Harris.
Principais conclusões
- Em camundongos, a inflamação durante a gravidez causou alterações duradouras, semelhantes às do autismo, na atividade cerebral e no comportamento, indicando que a interrupção imunológica precoce pode influenciar o desenvolvimento do cérebro na idade adulta.
- Uma dose de rapamicina melhorou rapidamente a hiperatividade cerebral, a suscetibilidade a convulsões, a sensibilidade sensorial, o comportamento repetitivo e a comunicação anormal entre as redes cerebrais.
- A resposta rápida sugere que algumas alterações funcionais relacionadas com o autismo podem permanecer modificáveis na idade adulta, mesmo quando diferenças físicas na estrutura cerebral ainda estão presentes.
- Os efeitos da rapamicina foram temporários e o tratamento repetido tornou-se menos eficaz. A sua toxicidade e a natureza da investigação baseada em animais significam que é pouco provável que se torne um tratamento amplamente utilizado, mas as descobertas podem ajudar os cientistas a identificar alvos terapêuticos mais seguros.
