Os cientistas descobriram a primeira evidência direta de que a genética herdada pode influenciar fortemente o risco de cancro e ajudar a determinar como os tumores se desenvolvem ao longo do tempo. Os resultados mostram que os genes com os quais uma pessoa nasce podem interagir com mutações adquiridas mais tarde na vida, moldando o caminho evolutivo que um tumor segue.
A descoberta pode ajudar a explicar por que razão as pessoas que vivem em ambientes semelhantes podem enfrentar riscos de cancro muito diferentes. Sugere também que as futuras abordagens à prevenção e rastreio do cancro poderão ter de considerar a genética herdada e a diversidade encontrada nas populações humanas.
Publicado em Naturezao estudo com ratos também indica que o histórico genético de um paciente pode afetar a forma como ele responde aos tratamentos contra o câncer que danificam o DNA. Isto fortalece o argumento para estratégias de diagnóstico e tratamento adaptadas mais de perto a cada indivíduo.
Por que os danos ao DNA não afetam a todos igualmente
O câncer começa quando erros de DNA, conhecidos como mutações, se acumulam dentro das células. Estas alterações podem fazer com que as células se multipliquem demasiado rapidamente e ignorem os sinais que normalmente dizem às células danificadas para morrerem antes de se tornarem perigosas.
Fatores ambientais, como fumaça de cigarro e luz solar, podem aumentar os danos ao DNA. As diferenças genéticas herdadas também podem influenciar quantas mutações se acumulam e como as células respondem a elas.
No entanto, as pessoas expostas aos mesmos riscos nem sempre experimentam o mesmo resultado. A maioria dos fumantes nunca desenvolve câncer de pulmão, enquanto algumas pessoas que nunca fumaram o fazem. Os cientistas há muito que suspeitam que a genética herdada ajuda a explicar estas diferenças, mas tem sido difícil obter provas directas de estudos em humanos.
As pessoas dentro e entre populações diferem em seus estilos de vida, ambientes e históricos de exposição. Estas variações tornam difícil isolar a influência do contexto genético de todos os outros factores que podem afectar o risco de cancro.
A pesquisa surgiu de anos de colaboração internacional envolvendo a Universidade de Cambridge, a Universidade de Edimburgo e instituições em toda a Europa e nos EUA. O trabalho foi co-liderado pelo Professor Duncan Odom, Dra. Sarah Aitken e Professor Martin Taylor.
Testando o risco de câncer sob condições controladas
Grande parte do trabalho experimental ocorreu no Instituto Cambridge Cancer Research UK (CRUK), da Universidade de Cambridge. Os pesquisadores desenvolveram um método que lhes permitiu manter as condições ambientais consistentes e testar diretamente se o contexto genético muda a forma como os tumores começam e evoluem.
Eles criaram quatro linhagens de camundongos com diferentes níveis de suscetibilidade ao câncer de fígado. Juntas, as cepas representaram um grau de diversidade genética comparável ao encontrado entre as populações humanas.
Cada rato recebeu uma dose do carcinógeno hepático dietilnitrosamina (DEN). O DEN está presente na fumaça do tabaco e em alguns alimentos processados. Ele danifica o DNA das células do fígado e pode criar mutações que iniciam o crescimento do tumor.
Todos os ratos receberam a mesma dose na mesma idade, aos 15 dias de idade, sob condições cuidadosamente controladas. Isto permitiu à equipe remover grande parte da variação ambiental que complica os estudos sobre o câncer envolvendo humanos.
Os cientistas então sequenciaram os genomas de quase 600 tumores. Eles examinaram mudanças na atividade genética e estudaram camundongos não tratados para comparar as taxas de formação espontânea de tumores entre as quatro cepas.
Utilizando estes resultados, a equipa reconstruiu o desenvolvimento de cada tumor, começando com a mutação original que desencadeou o cancro.
Genes herdados orientaram a evolução do tumor
Os tumores em todas as quatro linhagens de camundongos quase sempre desenvolveram uma mutação condutora que ativou o mesmo sistema de sinalização promotora do câncer, conhecido como via MAPK.
A via MAPK é uma sequência de sinais moleculares que regula processos essenciais, como crescimento e diferenciação celular. Está envolvido em muitas formas de câncer.
Embora os tumores frequentemente ativassem a mesma via ampla, nem todos evoluíram da mesma maneira. As mutações específicas do driver que apareceram dependiam da genética herdada de cada camundongo.
Essas mutações também alteraram a atividade de outras vias de sinalização associadas ao câncer. Além disso, certas origens genéticas mostraram uma tendência marcante para a duplicação do genoma completo, um evento em que o conjunto completo de cromossomas é copiado.
O autor sênior, Professor Duncan Odom, que liderou a pesquisa enquanto estava no CRUK Cambridge Institute e agora está baseado no DKFZ (Centro Alemão de Pesquisa do Câncer) em Heidelberg, Alemanha, disse: “O câncer não surge inteiramente por acaso.
“Conseguimos mostrar pela primeira vez até que ponto o contexto genético influencia tanto os processos de mutação como os caminhos que levam ao desenvolvimento do tumor”.
Implicações para o rastreio e tratamento do cancro
Os pesquisadores dizem que as descobertas podem ter consequências importantes para a medicina de precisão e para o rastreamento do câncer.
A primeira autora, Sarah Aitken, professora assistente da Escola de Medicina de Yale, que também trabalhou na pesquisa no CRUK Cambridge Institute, disse: “Se a origem genética influencia tanto o risco de câncer quanto a trajetória evolutiva dos tumores, as futuras estratégias de prevenção e rastreamento do câncer precisarão levar em conta a genética herdada e a diversidade populacional.
“Da mesma forma, a forma como as pessoas respondem aos medicamentos contra o cancro é susceptível de diferir dependendo da sua genética herdada, e por isso podemos precisar de adaptar os nossos diagnósticos e tratamentos em conformidade.”
O líder de informações de pesquisa da Cancer Research UK, Dr. Sam Godfrey, disse: “Este estudo nos dá uma dica fascinante de que nossos genes herdados podem ter uma grande influência na maneira como o câncer se desenvolve após danos no DNA.
“Ainda precisamos de mais investigação antes de podermos compreender o que isto significa nos seres humanos, mas esta descoberta pode mudar a nossa compreensão de como o cancro começa e levar a formas mais poderosas e precisas de combater o cancro”.
Como os experimentos foram conduzidos em ratos, serão necessárias pesquisas adicionais para determinar até que ponto as descobertas se aplicam aos seres humanos. Ainda assim, os resultados fornecem provas de que o desenvolvimento do cancro é moldado não apenas pelos danos ambientais e pelas mutações adquiridas, mas também pelo contexto genético em que essas mutações ocorrem.
A pesquisa foi amplamente financiada pela Cancer Research UK, pelo Conselho de Pesquisa Médica, pelo Conselho Europeu de Pesquisa e pela Wellcome.
