Os investigadores da UCLA identificaram uma fraqueza oculta em alguns dos cancros mais agressivos e difíceis de tratar, aumentando as esperanças de uma nova forma de atacar tumores que resistiram ao tratamento durante décadas.
Os cânceres neuroendócrinos de pequenas células podem se desenvolver no pulmão, próstata e ovário. Estes tumores de crescimento rápido espalham-se precocemente e estão entre os cancros mais difíceis de tratar com sucesso.
Uma marca registrada desses cânceres é a perda de um gene chamado RB. Em condições normais, o RB ajuda a controlar o crescimento celular. Quando o gene está ausente, as células cancerígenas multiplicam-se rapidamente e tornam-se resistentes a muitas terapias específicas.
Agora, um novo estudo foi publicado Anais da Academia Nacional de Ciências sugerindo que a perda de RB também cria uma vulnerabilidade inesperada que os pesquisadores acreditam que poderia se tornar um poderoso alvo de tratamento.
Vício oculto no câncer maligno
A equipe da UCLA descobriu que as células cancerígenas sem RB tornaram-se fortemente dependentes de uma proteína chamada E2F3 para sobreviver. Em experimentos de laboratório, o bloqueio do E2F3 evitou o crescimento do tumor através de um processo conhecido como “letalidade artificial”.
Em termos simples, as células cancerígenas podem sobreviver sem RB, mas não podem sobreviver quando tanto o RB como o E2F3 são perdidos. A remoção do E2F3 junto com o RB ausente revela uma vulnerabilidade séria que os pesquisadores acreditam que poderia ser explorada com terapias futuras.
Autor sênior do estudo, Dr. Wayne N. “Descobrir tal vulnerabilidade abre a porta para pensar em estratégias de tratamento inteiramente novas”, disse o autor sênior do estudo, Dr. Wayne N. Witt. Witt, que ocupa a presidência do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Genética Molecular e é membro do UCLA Health Johnson Comprehensive Cancer Center. “Isto é especialmente importante porque não houve grandes mudanças na forma como tratamos estes cancros durante décadas. Quando encontrei estes tumores pela primeira vez, como estudante de medicina, há mais de 50 anos, as estatísticas de sobrevivência eram essencialmente as mesmas de hoje”.
Desenvolvendo melhores modelos para estudar cânceres de pequenas células
O progresso contra os cancros neuroendócrinos de pequenas células, particularmente aqueles que se desenvolvem na próstata, tem sido retardado pela falta de modelos laboratoriais realistas. Além disso, os cientistas têm lutado para identificar os genes que estão na base destes tumores e descobrir as suas vulnerabilidades biológicas.
Para superar esse desafio, os pesquisadores da UCLA desenvolveram células normais da próstata humana com cinco principais mutações genéticas causadoras de câncer, incluindo a perda de RB e TP53. As células foram cultivadas em organoides e depois usadas para desenvolver tumores em camundongos, criando modelos que se assemelham muito ao câncer de próstata de pequenas células humanas.
O trabalho baseia-se em mais de uma década de pesquisa no laboratório de Witt para desenvolver modelos especializados de câncer de próstata neuroendócrino de pequenas células.
As telas CRISPR revelam uma vulnerabilidade compartilhada
Usando esses modelos, a equipe realizou exames CRISPR em todo o genoma que examinaram milhares de genes para determinar quais eram essenciais para a sobrevivência das células cancerígenas.
Os pesquisadores identificaram cerca de 1.400 genes que desempenham papéis importantes na manutenção da vida das células cancerígenas. Entre as descobertas mais notáveis foi que os cancros de pequenas células de diferentes órgãos partilham uma forte dependência do E2F3.
Quando os cientistas reduziram os níveis de E2F3 nas células cancerígenas deficientes em RB, os tumores pararam de se dividir, deixaram de formar aglomerados e, em alguns casos, morreram completamente.
“Não é que dois genes façam a mesma coisa”, disse Witt, que é o diretor fundador do Broad Stem Cell Research Center da UCLA e codiretor do Parker Institute of Cancer Immunotherapy Center da UCLA. “Mas a combinação do que eles fazem juntos torna-se essencial para as células cancerígenas. Perder um gene pode não parecer muito, mas perder ambos tem um efeito dramático no crescimento do tumor.”
“Esses novos sistemas modelo nos permitiram descobrir uma vulnerabilidade genética que de outra forma teria sido muito difícil de encontrar”, acrescentou o primeiro autor, Dr. Evan Abbott, professor assistente de farmacologia molecular e médica na Escola de Medicina David Geffen da UCLA.
Os medicamentos existentes aprovados pela FDA podem oferecer um atalho
Como actualmente nenhum medicamento tem como alvo directo o E2F3, os investigadores procuraram outras formas de explorar a vulnerabilidade do cancro.
Eles descobriram que o bloqueio de uma via metabólica envolvida na produção de blocos de construção do DNA, através da inibição de uma enzima chamada DHODH, reduziu os níveis de E2F3 e retardou o crescimento do tumor.
Esta descoberta é particularmente surpreendente porque os inibidores de DHODH, incluindo a leflunomida e a teriflunomida, já são aprovados pela FDA para o tratamento de doenças autoimunes. O reaproveitamento de medicamentos existentes pode acelerar o desenvolvimento de novas terapias para pacientes com esses tipos de câncer.
“O que é emocionante é que nossos resultados abrem a porta para a aplicação de medicamentos existentes de uma nova maneira”, disse Abt. “Ao compreender como estes cancros dependem do E2F3, podemos começar a pensar em estratégias que possam funcionar mais rapidamente nos pacientes”.
Embora a investigação ainda esteja numa fase inicial, os resultados fornecem novas informações importantes sobre a forma como estes cancros agressivos sobrevivem e apontam para uma nova direção promissora para tratamentos futuros.
Outros autores da UCLA são Liang Wang, Grigor Varughanian, Jack Freeland, Tian He, Guadalupe M. Pena-Garcia, Lorin Ruegg, Jamie McLaughlin, Donggui Cheng, Nicholas G. Balanis, Chia-Chun Chen, Sanaj Memarzadeh, Kaius G. Radu e Thien.
