A ansiedade ainda é considerada um problema de temperamento e não um problema de biologia. Um novo estudo torna isso mais difícil de justificar.
Os investigadores analisaram dados genéticos de quase 700.000 pessoas e identificaram 74 locais distintos no genoma humano associados a sintomas de ansiedade – o maior número encontrado num único estudo – e 39 deles nunca tinham sido associados à doença antes. Esta é a preocupação de mapa genético mais detalhada até agora.
O estudo, liderado por pesquisadores do King’s College London e do QIMR Berghofer Medical Research Institute, na Austrália, foi publicado em junho deste ano. Natureza é comportamento humano. Baseou-se em dados de 693.869 pessoas de ascendência europeia, agrupadas em dezenas de coortes, quase duplicando o tamanho da maior preocupação anterior, GWAS. A escala é crucial em tais estudos – os efeitos genéticos em características psicológicas complexas tendem a ser pequenos individualmente, e são necessárias amostras muito grandes antes que esses efeitos ultrapassem o ruído estatístico.
Essa é a principal razão pela qual este estudo encontrou muito mais do que os esforços anteriores: não foi um método inteligente aplicado a dados antigos, foi um conjunto de dados muito maior que finalmente conseguiu detectar sinais que sempre estiveram lá.
Por que gravidade, não diagnóstico
O estudo foi um estudo de associação genômica ampla, ou GWAS – uma ferramenta padrão para escanear todo o genoma em grandes populações onde a variação genética está associada a uma característica. O que difere metodologicamente é a medição da gravidade dos sintomas de ansiedade, em vez de diagnósticos binários. Em vez de classificar os participantes em “ter um transtorno de ansiedade” e “não ter”, a equipe pontuou a gravidade dos sintomas de ansiedade em toda a população, em uma escala contínua, capturando tudo, desde simples reações de estresse até ansiedade clínica incapacitante.
Essa diferença é mais importante do que parece. Uma categoria diagnóstica estrita remove grande parte do sinal genético da população, porque exclui todos os que estão significativamente ansiosos, mas nunca receberam um diagnóstico clínico formal – isto é, quão poucos da maioria dos indivíduos ansiosos procuram tratamento. Tratando a ansiedade como uma dimensão e não como um interruptor, os investigadores mantiveram esse sinal na análise, e a recompensa apareceu diretamente nos números: 74 loci em vez das cerca de três dúzias encontradas em estudos anteriores, semelhantes ou maiores, baseados em diagnósticos.
“Apesar do impacto da ansiedade na saúde pública, o progresso na compreensão de sua genética ficou atrás de outras condições importantes de saúde mental”.
A professora Thalia Ely, do King’s College London, autora sênior do estudo, descreveu por que essa lacuna precisa ser eliminada. Os transtornos de ansiedade são a categoria mais comum de doença mental no planeta, mas – até agora – eles têm uma literatura genética notavelmente escassa em comparação com condições como depressão ou esquizofrenia, cada uma das quais teve seus próprios consórcios grandes e bem financiados mapeando seus genomas durante uma década. Este estudo é, em parte, uma tentativa de levar a genética da ansiedade a uma resolução semelhante.
O que se tornou o gnomo
Dois genes tiveram um apoio particularmente forte: PCLO e SORCS3, ambos já implicados noutros estados mentais e ambos activos na forma como os neurónios comunicam entre si nas sinapses. Muitas das 74 regiões situam-se dentro ou perto de genes que são altamente expressos no tecido cerebral, reforçando um quadro onde a ansiedade não é um único gene quebrado, mas sim uma arquitectura genética ampla e distribuída – centenas de pequenos efeitos empilhados uns sobre os outros, em vez de uma alavanca que se possa accionar. Isto é consistente com o que foi descoberto para quase todos os principais traços psicológicos estudados nesta escala: não existe um “gene da ansiedade”, apenas uma longa lista que, combinada com tudo o mais que acontece na vida de uma pessoa, a torna um tanto vulnerável.
Uma das descobertas mais interessantes fica inteiramente fora do cérebro. Os pesquisadores descobriram uma sobreposição genética significativa entre a ansiedade e um conjunto de condições físicas aparentemente não relacionadas – entre elas doenças cardíacas, distúrbios intestinais e enxaquecas. Essa sobreposição não significa que a ansiedade cause essa condição ou vice-versa. Isto significa que algumas das mesmas variantes genéticas subjacentes aumentam simultaneamente o risco de ansiedade e esta condição física, o que ajuda a explicar um padrão que os médicos têm observado durante anos sem uma explicação biológica clara: pacientes ansiosos também apresentam desproporcionalmente síndrome do intestino irritável, enxaquecas e sintomas cardiovasculares. Este estudo fornece um mecanismo genético real para investigar essa observação clínica.
O que isso significa e o que não significa
Vale a pena ser específico sobre os tamanhos dos efeitos aqui, porque as manchetes sobre genética exageram rotineiramente esses tipos de resultados. A variação genética comum foi responsável por cerca de 6% da variação na gravidade dos sintomas de ansiedade em toda a população, e os escores de risco poligênicos construídos a partir desses dados explicaram individualmente até cerca de 2,9% dessa variação. Isso é significativo para a investigação – é exactamente o tipo de sinal que permite aos cientistas construir melhores modelos biológicos e, em última análise, testar alvos de drogas – mas não é nem de longe suficiente para prever, a nível individual, quem desenvolverá ansiedade. O ambiente, a história de vida, o trauma e tudo o mais fora do genoma ainda fazem a maior parte do trabalho. Ninguém está fazendo testes genéticos para risco de ansiedade que signifiquem algo clinicamente útil ainda, e este estudo não muda isso.
O que estes dados oferecem é um mapa, e a escala do problema que eles mapeiam é enorme. Os transtornos de ansiedade afetaram cerca de 359 milhões de pessoas em todo o mundo em 2021 – cerca de 4,4% da população mundial – e prevê-se que este número exceda os 515 milhões até 2040, uma vez que o fardo global da ansiedade continua a crescer mais rapidamente do que o crescimento populacional. Apesar desta escala, em muitos países de rendimento elevado, menos de uma em cada três pessoas com perturbações de ansiedade recebe tratamento – e a proporção é muito menor em ambientes de baixo rendimento, e os tratamentos que existem – principalmente ISRS e terapias estruturadas, ambos desenvolvidos há décadas – não funcionam para aqueles que tentam. Houve muito pouca farmacologia verdadeiramente nova com que se preocupar em uma geração.
Um mapa genético tão detalhado fornece aos desenvolvedores de medicamentos alvos biológicos reais para testar, em vez da abordagem de tentativa e erro que definiu amplamente o tratamento da ansiedade desde a introdução dos benzodiazepínicos e, posteriormente, dos ISRSs. Os genes aqui implicados apontam para vias sinápticas e neuronais específicas que poderiam, em princípio, ser investigadas com novos compostos – a mesma estratégia básica que produziu avanços reais noutras condições, uma vez que a sua arquitectura genética é suficientemente clara para funcionar. Esse é o verdadeiro problema deste estudo: a ansiedade não é “explicada”, o que não foi feito muito, mas agora tem mais 74 endereços aos quais os pesquisadores podem recorrer, vários dos quais apontam para a biologia que ninguém associou anteriormente à ansiedade.
A próxima fase desta investigação, tal como a maioria das grandes investigações do GWAS, será mais lenta e menos favorável às manchetes do que a descoberta – estudos funcionais para determinar o que estes genes realmente fazem nos neurónios, modelos animais para testar vias candidatas e, eventualmente, se alguma destas situações se mantiver, os primeiros ensaios de medicamentos ainda estarão a anos de distância. A genética está lentamente passando de uma lista de coordenadas para a medicina real. Mas uma lista de coordenadas era exatamente o que faltava, e agora a preocupação é quase duas vezes maior que qualquer coisa que existia antes.
