Por mais de uma década, os cientistas testaram um grupo de medicamentos contra o câncer conhecidos como inibidores de BET com grandes esperanças. A ciência por trás deles parecia forte. Muitos tumores dependem de oncogenes que são ativados por proteínas de “domínio bromo e extra-terminal” (BET), portanto, esperava-se que o bloqueio dessas proteínas retardasse o crescimento do câncer. Em testes de laboratório, esse método costuma funcionar. Mas em pacientes reais, os resultados foram muito menos impressionantes, com poucos benefícios, efeitos colaterais significativos e nenhuma forma confiável de prever quem poderia responder.
Agora, investigadores do Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética (MPI-IE) em Freiburg acreditam ter descoberto uma razão chave para esta lacuna entre a teoria e a realidade. Suas descobertas também apontam para formas mais precisas de projetar tratamentos futuros.
Repensando as proteínas BET como alvos de drogas
Os inibidores BET foram concebidos para bloquear uma característica partilhada que todas as proteínas BET utilizam para se ligarem à cromatina, a estrutura compacta do ADN e das proteínas onde os genes são armazenados e regulados. A ideia era simples. Se você impedir que essas proteínas se liguem à cromatina, poderá desligar o mecanismo que ativa os genes causadores do câncer.
Esta estratégia baseia-se na suposição fundamental de que todas as proteínas BET se comportam de forma semelhante. Uma nova pesquisa do laboratório de Asifa Akhtar sugere que essa hipótese pode não ser válida. O estudo mostra que duas importantes proteínas BET, BRD2 e BRD4, na verdade desempenham funções diferentes em diferentes estágios de ativação genética.
O BRD4 está envolvido neste último processo. Isso ajuda a liberar a RNA polimerase II, a enzima que leva o gene à transcrição ativa. A maioria das terapias atuais concentra-se nesta etapa. Em contraste, o BRD2 atua mais cedo, ajudando a montar e organizar os componentes moleculares necessários para iniciar a transcrição.
Um “gerenciador de estágio” molecular por trás da ativação genética
Como o BRD2 e o BRD4 atuam em pontos diferentes, o bloqueio de ambos ao mesmo tempo, como fazem muitos medicamentos atuais, interfere nas múltiplas etapas da ativação do gene. Isto pode levar a efeitos imprevisíveis e dependentes do contexto.
“Pense na ativação genética como uma produção teatral. O BRD2 prepara o cenário: montando os adereços, figurinos e atores para garantir que os preparativos ocorram sem problemas. O BRD2 então dá o sinal de “início” ao BRD4, o ator, para começar a apresentação”, disse Asifa Akhtar, que liderou a pesquisa no MPI-IE. “Estudos anteriores focaram quase inteiramente no desempenho. Nossos dados mostram que o trabalho de configuração é tão importante para a ativação genética quanto o que aconteceu antes”, explica Asifa Akhtar.
Durante anos, o BRD2 foi considerado menos importante que o BRD4. Novas descobertas desafiam essa visão. Uma razão é como o BRD2 responde aos sinais dentro da célula. A enzima MOF coloca uma etiqueta química chamada acetilação de histonas na cromatina. Estas marcas funcionam como um sistema de orientação, indicando quais genes devem ser ativados e onde o BRD2 deve começar a funcionar.
O BRD2 é particularmente sensível a esses “marcadores”. Quando o MOF é removido, o BRD2 não pode mais se associar à cromatina, enquanto outras proteínas BET praticamente não são afetadas. “As descobertas apoiam um modelo onde a cromatina acetilada cria uma plataforma que permite que proteínas reguladoras como o BRD2 se concentrem e preparem a maquinaria de transcrição para quando for necessária”, disse o primeiro autor Umut Erdogdu, do laboratório de Akhtar.
Papel do agrupamento na regulação genética
Além de detectar esses sinais, o BRD2 também ajuda a organizar o layout físico da maquinaria de transcrição. Forma agrupamentos em locais de genes, reunindo elementos essenciais onde são necessários para iniciar a transcrição.
“Para compreender a importância do agrupamento para a transcrição genética, removemos apenas a parte específica do BRD2 responsável pela formação do agrupamento, deixando o resto da proteína intacto”, explica Umut Erdogdu.
Os resultados foram dramáticos. Embora o BRD2 ainda estivesse presente no núcleo, a transcrição do gene diminuiu quase tanto quanto quando toda a proteína foi removida. “Isso prova que o agrupamento não é um efeito colateral, mas um recurso funcional do controle de transcrição. E como um gerente de palco, o BRD2 garante que cada artista e cada peça de equipamento estejam no lugar antes que a cortina suba”, diz Asifa Akhtar.
Rumo a terapias mais específicas contra o câncer
Esta visão aponta para uma nova direção para o desenvolvimento de medicamentos contra o câncer. Em vez de bloquear amplamente todas as proteínas BET através das suas capacidades partilhadas de ligação à cromatina, as terapias futuras podem concentrar-se nos papéis distintos do BRD2 e BRD4.
Ao direcionar essas proteínas de forma mais seletiva, os pesquisadores poderão desenvolver tratamentos mais eficazes e mais previsíveis. Compreender como cada proteína contribui para a ativação genética pode ajudar a refinar estratégias que melhor correspondam à biologia de diferentes tipos de câncer.
criar raízes
- Por que alguns medicamentos contra o câncer são insuficientes: Pesquisadores do Instituto Max Planck de Imunobiologia e Epigenética descobriram por que os inibidores BET não funcionaram como esperado em ensaios clínicos, apesar da forte promessa.
- Duas proteínas, duas funções distintas: A pesquisa mostra que as proteínas BET desempenham papéis diferentes na ativação dos genes BRD2 e BRD4. Esta importante diferença ajuda a explicar por que direcioná-los em conjunto pode não funcionar conforme o esperado.
- Opções de tratamento avançado: A maioria dos medicamentos atuais bloqueia ambas as proteínas simultaneamente. As novas descobertas sugerem que um direcionamento mais específico de BRD2 e BRD4 poderia levar a terapias contra o câncer mais eficazes e previsíveis.
