Como o DNA agrupa a vasta quantidade de informações necessárias para formar um corpo humano? E o que acontece quando esse sistema quebra? A investigação liderada por Jesse Dixon, MD, PhD, explora como o ADN está organizado em três dimensões dentro das células, revelando que problemas com esta estrutura podem levar ao cancro e a condições de desenvolvimento, incluindo distúrbios relacionados com o autismo.
Novas descobertas do seu laboratório mostram que a organização 3D do genoma não é estática. Em vez disso, está em constante mudança. Ao estudar diferentes tipos de células humanas, os investigadores descobriram que o ADN se desdobra e regenera repetidamente a diferentes velocidades ao longo do genoma, afetando diretamente a forma como os genes são ativados ou desativados.
Pesquisa, publicada Genética da natureza e apoiado por subvenções federais e financiamento privado, aponta para formas potenciais de combater padrões de dobramento deletérios associados a doenças.
“Existem seis mil milhões de pares de bases no seu genoma e, na última década, temos aprendido sobre as máquinas moleculares que dobram e organizam grandes quantidades de informação”, disse Dixon, autor sénior do estudo, professor associado e titular da Cátedra de Desenvolvimento Helen McLorain da Salk. “O que é interessante é que esta dobragem não acontece apenas uma vez e depois o genoma é guardado – parece estar constantemente a desdobrar-se e a redobrar-se. A nossa investigação dá-nos uma ideia melhor de onde e com que frequência o genoma o faz, o que, em última análise, contribui para a nossa compreensão dessas máquinas moleculares e, por sua vez, o que pode acontecer durante o desenvolvimento do cancro ou de distúrbios do desenvolvimento.”
Embalagem de DNA: Loops, Proteínas e Organização
Cada célula humana contém cerca de dois metros de DNA, que contém as instruções necessárias para produzir proteínas e controlar os processos celulares. Essas longas cadeias contêm dezenas de milhares de genes que determinam o funcionamento das células.
Para caber no minúsculo núcleo de uma célula, o DNA deve ser cuidadosamente organizado. Ao mesmo tempo, deve ser suficientemente flexível para permitir o acesso a certos genes enquanto outros estão inativos. As células alcançam esse equilíbrio formando alças no DNA. Essas alças são formadas por um complexo proteico chamado coesina, que trabalha com outra proteína, NIPBL, para ajudar a mover a coesina ao longo da fita de DNA.
Os cientistas descobriram recentemente que estes ciclos não são permanentes. Eles estão constantemente se formando e se desintegrando, levantando novas questões sobre a frequência com que isso acontece e se algumas regiões do DNA são mais ativas do que outras.
Movimento do DNA e atividade genética
“As informações atuais sobre a organização espacial do genoma sugerem que o dobramento do genoma tem pouco efeito na expressão genética – mas pensamos, talvez não estejamos olhando para isso corretamente”, disse a primeira autora Tessa Poppe, PhD, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Dixon. “Ao interromper especificamente a dinâmica de dobramento, fomos capazes de identificar aspectos da organização espacial do genoma que contribuem para a regulação e expressão genética”.
Para investigar isso, a equipe reduziu os níveis de NIPBL nas células epiteliais pigmentares da retina humana (RPE-1). Sem o NIPBL, a coesina não poderia se mover eficientemente ao longo do DNA, evitando a formação de novas alças. Como resultado, o genoma começa a se desdobrar, mas não de maneira uniforme. Algumas áreas mudaram rapidamente, enquanto outras levaram horas.
Os pesquisadores notaram um padrão claro. Regiões mais estáveis tendiam a conter genes inativos, enquanto regiões que mudavam rapidamente estavam associadas a genes usados ativamente.
Introdução à identidade celular e dinâmica do genoma
Para ver como essas mudanças afetam diferentes tipos de células, a equipe estudou células cardíacas e neurônios produzidos a partir de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPSCs). Eles descobriram que o dobramento dinâmico do DNA é particularmente importante em regiões ligadas a funções específicas em cada célula. Os genes importantes para a função cardíaca comportam-se desta forma nas células cardíacas, enquanto os genes relacionados com os neurónios fazem o mesmo nas células cerebrais.
Isto sugere que o constante rearranjo do DNA ajuda as células a manter a sua identidade. Em outras palavras, o movimento do genoma pode ajudar uma célula a manter a sua função.
“Uma coisa que isto parece sugerir é que o constante dobramento e desdobramento do nosso genoma pode ser particularmente importante para ajudar uma célula a ‘lembrar’, preservando a expressão genética que é única em células diferentes”, disse Poppe.
Os investigadores acreditam que a formação repetida de voltas de ADN pode reforçar estes padrões genéticos que definem a identidade, ligando repetidamente regiões críticas e fortalecendo a sua actividade.
Implicações para o câncer e distúrbios do desenvolvimento
Embora muitas questões permaneçam, as descobertas ajudam a explicar como os erros de dobramento do genoma podem levar à doença.
“Estas máquinas de dobrar genomas controlam rigorosamente a identidade celular em cada célula, por isso faz muito sentido que, quando vemos mutações nelas, tenhamos estas condições sindrómicas como a síndrome de Cornelia de Lange, que afectam diferentes partes do corpo de diferentes maneiras”, diz Dixon. “E o cancro está potencialmente a explorar esse mesmo princípio, mudando onde estas dinâmicas no genoma são mais importantes para manipular a identidade celular e promover o crescimento descontrolado”.
Ao confirmar que a estrutura 3D do genoma desempenha um papel importante na atividade genética, esta investigação ajuda a ligar a organização do ADN às doenças. Também abre a porta a futuros tratamentos destinados a corrigir padrões prejudiciais de dobragem em condições como o cancro e perturbações do desenvolvimento.
Colaboradores e financiadores do estudo
O estudo também incluiu Ami Pant, Femke Münting, Morgan Black e Nicolas Haghani da Salk, juntamente com Melody Tastemel da UC San Diego.
Institutos Nacionais de Saúde (U01-CA260700, S10-OD023689, S10-OD034268, P30-CA014195, P30-AG068635, P01-AG073084-04, P30-AG073084-04, P30-AG0624, Excelship, Todas as Fundações, Realship, All-AG) Financiado por Charitable Trusts, Howard and Miriam Newman Family Foundation, Hemsley Charitable Trust, Chapman Foundation, Waite Foundation, American Heart Association Allen Initiative e California Institute for Regenerative Medicine.
