Quando partes do intestino delgado adoecem ou morrem, os cirurgiões geralmente precisam remover o tecido danificado. Este procedimento, conhecido como ressecção radical do intestino delgado, pode salvar vidas. No entanto, isso traz uma grande desvantagem. Muitos pacientes desenvolvem posteriormente problemas hepáticos graves, incluindo danos a longo prazo ou mesmo insuficiência hepática que podem exigir um transplante. Atualmente não existe medicamento para prevenir ou tratar essa complicação, que atinge até 15% dos pacientes após a cirurgia.
Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, desenvolveram um novo composto e o testaram em ratos. Suas descobertas sugerem que a droga pode proteger o fígado e também melhorar a capacidade do organismo de absorver nutrientes após a cirurgia. É importante ressaltar que o composto funciona apenas no trato gastrointestinal, o que pode ajudar a evitar efeitos colaterais indesejados em outras partes do corpo.
O estudo foi publicado em 6 de março Gastroenterologia.
“Nosso objetivo é desenvolver um medicamento terapêutico capaz de preservar a função hepática e reduzir a necessidade de transplantes de fígado em pessoas que foram submetidas a cirurgia do intestino delgado”, disse Gwendalyn Randolph, PhD, autora sênior do estudo e Emile R. Unani Distinguished Professor of Immunology no Departamento de Imunologia. “Esta pesquisa fornece um caminho promissor para o desenvolvimento de tais tratamentos.”
Síndrome do intestino curto e riscos a longo prazo
Os pacientes submetidos à ressecção do intestino delgado incluem bebês prematuros com enterocolite necrosante, uma doença intestinal grave que requer a remoção do tecido danificado. Após a cirurgia, muitos desenvolvem a síndrome do intestino curto, uma condição na qual o intestino curto tem dificuldade para absorver os nutrientes de maneira eficaz.
As crianças com esta condição dependem frequentemente de alimentação intravenosa a longo prazo através de uma bomba. Se necessário, este procedimento pode sobrecarregar ainda mais o fígado. Como resultado, estes pacientes enfrentam um risco maior de doença hepática e podem eventualmente necessitar de um transplante.
Bactérias intestinais, colesterol “bom” e proteção do fígado
O falecido Brad Warner, MD, cirurgião pediátrico e pesquisador da WashU Medicine, concentrou grande parte de seu trabalho na melhoria dos resultados para crianças com síndrome do intestino curto. Num estudo de 2021 realizado com Randolph, os investigadores descobriram que substâncias produzidas por bactérias intestinais podem viajar para o fígado após a cirurgia e causar danos.
Eles também descobriram que a lipoproteína de alta densidade, ou HDL, muitas vezes chamada de colesterol “bom”, pode ajudar a proteger o fígado, bloqueando essas substâncias nocivas.
Visando o intestino sem efeitos colaterais em todo o corpo
Com base nessas descobertas, a equipe de pesquisa recorreu a uma classe de medicamentos conhecidos como agonistas do receptor X do fígado, que aumentam a produção de HDL no fígado e nos intestinos. Versões anteriores dessas drogas afetavam todo o corpo e causavam graves efeitos colaterais.
Para resolver esse problema, os cientistas testaram uma versão “restrita ao intestino”, projetada para funcionar apenas no intestino. O composto, originalmente identificado por uma empresa farmacêutica mas não comercializado, foi sintetizado para o estudo de Baha Elzendi, PhD, professor associado de anestesiologia na WASH Medicine e coautor da especialização em química medicinal.
Quando administrado por via oral a ratos, o composto WUSTL0717 permaneceu no intestino em vez de ser distribuído por todo o corpo.
Melhor absorção de nutrientes e redução da perda de peso
Os pesquisadores avaliaram se o WUSTL0717 poderia neutralizar a grave perda de peso que muitas vezes se segue à obstrução do intestino delgado. Três semanas após a cirurgia, os ratos tratados com medicamentos melhoraram a absorção de nutrientes e ganharam peso em comparação com os ratos não tratados.
Redução de cicatrizes no fígado e função hepática saudável
A equipe também descobriu que o composto protege o fígado da fibrose, a formação de tecido cicatricial que interfere no funcionamento normal. Os ratos tratados tinham níveis mais baixos de colágeno, um componente importante do tecido cicatricial, do que os ratos não tratados, ou aqueles que foram submetidos a um procedimento simulado no qual o intestino foi cortado e recolocado sem remover o tecido.
Análises adicionais mostraram diminuição da atividade de genes associados à fibrose, incluindo a produção de colágeno, nos fígados dos camundongos tratados.
“Nosso objetivo futuro é desenvolver terapias específicas para tecidos de próxima geração que preservem os benefícios terapêuticos e minimizem os efeitos sistêmicos indesejados”, disse Elzendi. “Essa técnica baseada em precisão nos permite revisitar alvos biológicos importantes que antes eram considerados muito desafiadores para serem desenvolvidos com segurança”.
O próximo passo em direção a um tratamento potencial
Os pesquisadores registraram uma patente no Office of Technology Management (OTM) de Washington para o uso do WUSTL0717 no tratamento da síndrome do intestino curto. Estudos futuros testarão se o composto permanece eficaz quando os pacientes também recebem nutrição intravenosa, o que pode sobrecarregar ainda mais o fígado.
“A ausência de terapia para pacientes com síndrome do intestino curto tem implicações profundas para sua saúde a longo prazo”, disse Colin A. Martin, MD, Brad e Barbara Werner Professor de Cirurgia na WashU Medicine e coautor do estudo. “Essas descobertas pré-clínicas representam um avanço importante em nosso objetivo de desenvolver um tratamento que proteja a função hepática e melhore a absorção de nutrientes, melhorando a qualidade de vida dos pacientes com síndrome do intestino curto”.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, números de concessão R01DK119147, R01AI168044, U01AI63064, T32AI007163, T32AR007279, DK077653, R01NS134932, S1302, S1302, P30 DK052574, P3030. P30 AR074992, P30 CA91842, P30 CA091842, UL1 TR002345, UL1 TR002345 e P30 DK020579; Children’s Discovery Institute, números de concessão CDI-CORE-2015-505 e CDI-CORE-2019-813; Foundation for Barnes-Jewish Hospital, Grant Nos. 3770 e 4642. Este conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais do NIH.
Conflito de interesses: Autores Kim A, Warner B, Elzendi B e Randolph G SBS, parte de uma reivindicação de propriedade intelectual para o uso de agonistas intestinais de LXR para o tratamento do Pedido de Patente dos EUA No. 18/997.728, intitulado “Compositions for the Treatment and Use of Intestinal Diseases”.
