Lecanemab, comercializado como Leqembi, é um tratamento com anticorpos monoclonais para a doença de Alzheimer que visa e remove placas amilóides prejudiciais, ao mesmo tempo que retarda o declínio cognitivo. Cientistas do VIB e KU Leuven descobriram agora exatamente como funciona. A sua investigação mostra que uma parte específica do anticorpo, conhecida como “fragmento Fc”, é importante para ativar a microglia – as células imunitárias do cérebro – que então começam a limpar estes depósitos tóxicos. Este estudo fornece a primeira explicação clara de como funciona este tipo de terapia, abordando questões de longa data e fornecendo orientação para o desenvolvimento de tratamentos mais seguros e eficazes para a doença de Alzheimer. Os resultados são publicados na Nature Neuroscience.
“Nosso estudo é o primeiro a mostrar claramente como essa terapia com anticorpos anti-amilóides funciona na doença de Alzheimer”, disse a Dra. Giulia Albertini, coautora do estudo. “Mostramos que a eficácia da terapia depende do fragmento Fc do anticorpo, que ativa a microglia para limpar eficazmente as placas amilóides. “O fragmento Fc atua como uma âncora que se prende à microglia quando estão perto das placas, que por sua vez.
Doença de Alzheimer e o papel da microglia
Mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com a doença de Alzheimer, que é causada pela acumulação de placas amilóides no cérebro. Esses aglomerados de proteínas tóxicas danificam os neurônios e eventualmente levam à demência. Embora a microglia se acumule naturalmente em torno dessas placas, elas geralmente não conseguem removê-las com eficácia. Em resposta, os investigadores estão a desenvolver tratamentos destinados a restaurar esta função imunitária essencial.
Terapia com anticorpos e fragmentos Fc
Lecanemab é uma das terapias projetadas para atingir placas beta-amilóides e retardar a progressão da doença, e já recebeu aprovação do FDA. No entanto, os efeitos secundários limitaram os seus benefícios globais e, até agora, o seu mecanismo exato de ação não era claro.
Os anticorpos consistem em duas partes principais. Uma parte se liga a um alvo específico, como a placa amilóide, enquanto a outra parte, o fragmento Fc, sinaliza o sistema imunológico. Estudos anteriores sugeriram que a microglia desempenha um papel na eliminação de placas, mas faltavam evidências diretas que ligassem a sua atividade à eficácia do lecanemab. Alguns cientistas também propuseram que a remoção da placa poderia ocorrer sem o envolvimento de fragmentos de FC. A equipe, liderada pelo Prof. Bert de Strooper, mostrou que esse fragmento é essencial, pois a microglia só respondeu quando estava intacta e funcional.
Para investigar isso, os pesquisadores usaram um modelo de camundongo especialmente projetado para a doença de Alzheimer, que incorporava células microgliais humanas. Isto permitiu-lhes monitorizar de perto como o lecanemab interage com as células imunitárias humanas e promove a eliminação da placa. Quando o fragmento Fc foi removido, o anticorpo não teve mais efeito.
“O fato de termos usado microglia humana em um modelo experimental controlado foi um ponto forte do nosso estudo. Isso nos permitiu testar anticorpos usados em pacientes e observar respostas específicas de humanos com resolução sem precedentes”, acrescentou a coautora Magdalena Zielonka.
Dentro do processo de eliminação de placas cerebrais
A equipe então testou como a microglia ativada realmente removeu as placas amilóides neste modelo híbrido. Eles identificaram os principais processos celulares envolvidos nesta depuração, incluindo a fagocitose e a atividade lisossomal. Estes processos foram desencadeados apenas quando o fragmento Fc estava presente. Sem ele, a microglia permanece inativa.
Usando técnicas avançadas, como transcriptômica unicelular e espacial, os pesquisadores também identificaram um padrão específico de atividade genética na microglia associado à remoção eficaz da placa. Esse padrão incluía forte expressão do gene SPP1 e foi revelado usando Nova-ST, método desenvolvido pelo Stein Aerts Lab (VIB-KU Leuven).
Rumo a tratamentos mais seguros e eficazes para o Alzheimer
Ao definir o programa microglial exato responsável pela eliminação das placas, os resultados apontam para novas estratégias para o tratamento da doença de Alzheimer. As terapias futuras poderão ativar diretamente a microglia sem depender de anticorpos.
“Isso abre a porta para futuras terapias que podem ativar a microglia sem a necessidade de anticorpos. Compreender a importância do fragmento Fc ajuda a orientar o projeto de medicamentos para Alzheimer de próxima geração”, conclui o professor Bert de Strooper.
A pesquisa realizada no Centro VIB-KU Leuven para Pesquisa do Cérebro e Doenças foi apoiada pelo Conselho Europeu de Pesquisa (ERC), Alzheimer’s Association USA, Research Foundation Flanders (FWO), Queen Elizabeth Medical Foundation for Neurosciences, Stichting Alzheimer Onderzoek – Fondation Recherche Alzheimer (ERVIM, USBU, EUA, EUA, EUA). Instituto de Pesquisa em Demência, University College London.
