O pesquisador da Universidade Médica da Carolina do Sul (MUSC), Leonardo Ferreira, Ph.D., está liderando um esforço ambicioso para mudar a forma como o diabetes tipo 1 (DT1) é tratado. Apoiado por 1 milhão de dólares da Breakthrough T1D, uma organização líder global em investigação e defesa, Ferreira e colaboradores de instituições parceiras estão a testar uma nova estratégia destinada a tratar e potencialmente curar a doença.
Sua abordagem combina ciência de células-tronco, imunologia e pesquisa em transplantes. O objetivo central é simples, mas ousado: restaurar as células beta produtoras de insulina em pessoas com DM1 sem a necessidade de medicamentos imunossupressores.
“Estes prémios apoiam o trabalho mais promissor que pode avançar significativamente no caminho para a cura da diabetes tipo 1”, disse Ferreira. “Isso é o que a Breakthrough T1D acredita ser a próxima onda de terapia para diabetes tipo 1”.
Projetando o sistema imunológico para proteger as células de insulina
Ferreira é especialista em modificar o sistema imunológico por meio de receptores de antígenos quiméricos, ou CARs. Esses receptores projetados ajudam a guiar as células T reguladoras, conhecidas como Tregs, para alvos específicos no corpo. Tregs desempenham um papel essencial na regulação da resposta imunológica e na prevenção de danos excessivos, incluindo o ataque autoimune observado no DM1. Simplificando, eles agem como guarda-costas, evitando que o sistema imunológico vá longe demais e danifique tecidos saudáveis.
Ele está trabalhando ao lado de dois ilustres colaboradores. Holger Russ, Ph.D., professor associado de farmacologia e terapêutica na Universidade da Flórida, é líder na pesquisa com células-tronco para DM1. Muitos cientistas vêem este campo como o futuro do transplante porque as células estaminais podem fornecer um fornecimento virtualmente ilimitado de células das ilhotas para investigação e utilização clínica. Michael Brehm, PhD, da Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts, completou a equipe. Ele é conhecido por desenvolver modelos de camundongos humanizados que ajudam os pesquisadores a estudar as respostas imunológicas e metabólicas humanas ao DM1.
O que acontece no diabetes tipo 1?
O diabetes tipo 1 (DT1) é uma condição autoimune na qual o sistema imunológico ataca erroneamente as células beta produtoras de insulina do pâncreas. Sem essas células, o corpo não consegue regular adequadamente os níveis de açúcar no sangue. Pessoas com DM1 devem monitorar sua glicose e contar com injeções de insulina para sobreviver. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças, cerca de 1,5 milhão de americanos vivem com a doença. Com o tempo, pode causar complicações graves, incluindo danos nos nervos, cegueira, coma e até morte.
O novo prêmio Breakthrough T1D baseia-se em uma bolsa Discovery Pilot 2021 do Instituto de Pesquisa Clínica e Translacional da Carolina do Sul (SCTR), que primeiro reuniu Ferreira e Rusch. Esse apoio inicial lançou as bases para este projecto maior, que poderia remodelar significativamente a forma como o DM1 é tratado.
Uma estratégia de terapia celular em duas partes
No DM1, as células beta são destruídas porque o sistema imunológico não as reconhece mais como parte do corpo. Em pacientes difíceis de controlar com insulina exógena, os médicos podem realizar transplantes de células de ilhotas, que contêm células beta.
No entanto, esta opção enfrenta dois grandes desafios. Primeiro, os transplantes de ilhotas dependem do tecido do doador e não há disponibilidade suficiente de células beta. Para superar esta deficiência, a equipa de investigação está a criar células de ilhotas derivadas das suas próprias células estaminais em laboratório.
O segundo problema é a rejeição imunológica. As células beta transplantadas, como qualquer tecido estranho, podem ser atacadas pelo sistema imunológico. É aqui que as habilidades de engenharia imunológica de Ferreira se tornam essenciais. Tregs ajudam a acalmar naturalmente a resposta imunológica. Ferreira modifica essas células com um CAR que reconhece uma proteína de superfície específica localizada nas células beta. Ele atua como um sinal de GPS, direcionando Tregs para as células transplantadas certas.
Uma vez lá, os Tregs projetados atuam como “guarda-costas” direcionados, protegendo as células beta do ataque imunológico. A interação funciona como uma fechadura e uma chave. Quando o receptor Treg se liga à proteína da célula beta, ele sinaliza ao sistema imunológico para parar. Juntas, as células beta e Tregs formam uma parceria protetora que ajuda a preservar a produção de insulina após o transplante.
Evitar medicamentos imunossupressores
Uma grande vantagem desta terapia celular combinada é que ela pode eliminar a necessidade de medicamentos imunossupressores. Esses medicamentos são geralmente necessários após o transplante, mas apresentam riscos significativos a longo prazo, especialmente para crianças.
As células beta produzidas em laboratório também podem resolver a escassez crônica de tecido do doador. Atualmente, um único transplante pode exigir células beta de três ou quatro doadores, enquanto a maioria dos transplantes de órgãos exige uma correspondência de um para um. Em contraste, as células beta projetadas pela equipe podem ser produzidas em laboratório, congeladas e armazenadas sem perda de qualidade. Isto abre a porta para um fornecimento escalonável e confiável de tratamentos futuros.
O objetivo final é desenvolver uma terapia totalmente pronta para uso que combine Tregs projetados com células beta cultivadas em laboratório. Tais tratamentos podem ser amplamente distribuídos e administrados através de transplantes.
“Estamos tentando desenvolver uma terapia que funcione para todas as pessoas com diabetes tipo 1 em todos os estágios, mesmo aquelas que têm a doença há muitos anos e não têm mais células beta”.
Examinando a sustentabilidade e os efeitos a longo prazo
A transferência desta terapia para uso clínico exigirá tempo e mais pesquisas. Várias questões permanecem, incluindo quanto tempo dura o efeito protetor. Em estudos pré-clínicos utilizando camundongos humanizados, os benefícios duraram até um mês, o maior tempo estudado até o momento. O novo financiamento permitirá aos investigadores explorar formas de alargar esta protecção, melhorar os métodos de administração e determinar se doses múltiplas podem fornecer resultados duradouros.
Ao combinar a biologia das células estaminais, a edição genética e a regulação imunitária, a equipa está a desenvolver mais do que terapias isoladas. Eles estão criando uma estrutura para ensinar o corpo a se reparar. Se for bem-sucedido, este trabalho poderá eventualmente libertar os pacientes das injeções diárias de insulina e mudar o tratamento do diabetes tipo 1 do tratamento ao longo da vida para a verdadeira cura.
O impacto vai além do diabetes. A descoberta pode representar um grande avanço na medicina regenerativa e nas terapias imunológicas.
“Acho que isso pode mudar a forma como a medicina é feita”, disse Ferreira. “Em vez de tratar os sintomas, podemos realmente substituir as células que faltam. Ao fazer isso, provavelmente compreenderemos melhor como o DM1 começa, como se desenvolve e como pode ser tratado”.
