Na última década, cientistas da Northwestern University identificaram uma visão importante sobre como funcionam as vacinas. Os componentes são importantes, mas a maneira como esses componentes são organizados fisicamente pode afetar drasticamente o desempenho.
Depois de validar este conceito em vários estudos, os investigadores aplicaram-no a vacinas terapêuticas contra o cancro dirigidas a tumores provocados pelo HPV. No seu trabalho mais recente, descobriram que ajustar a orientação e a posição de um peptídeo que visa apenas um único cancro fortaleceu significativamente a capacidade do sistema imunitário de atacar o tumor.
O estudo foi publicado em 11 de fevereiro A ciência avança.
Testando uma vacina circular de ácido nucleico
Para explorar esta ideia, a equipa desenvolveu uma vacina feita a partir de um ácido nucleico esférico (SNA), uma estrutura globular de ADN que entra naturalmente nas células imunitárias e as activa. Eles então reorganizam deliberadamente os elementos dentro do SNA em diferentes configurações. Cada versão foi avaliada em modelos animais humanos de câncer positivo para HPV e em amostras de tumores retiradas de pacientes com câncer de cabeça e pescoço.
Uma configuração fornece claramente resultados superiores. Reduz o crescimento do tumor, prolonga a sobrevivência em animais e mata células T cancerígenas mais ativas. Os resultados mostram que mesmo uma pequena mudança na forma como os componentes da vacina estão dispostos pode determinar se uma nanovacina produz uma imunogenicidade limitada ou um forte efeito destruidor de tumores.
Este princípio forma a base de um campo emergente conhecido como “nanomedicina estrutural”, iniciado pela nanotecnologia da Northwestern Chad A. Um termo introduzido por Mirkin. O campo centra-se no SNA, que foi descoberto por Mirkin.
“Existem milhares de variáveis em medicamentos grandes e complexos que definem as vacinas”, disse Mirkin, que liderou o estudo. “A promessa da nanomedicina estrutural é ser capaz de identificar configurações a partir de inúmeras possibilidades que levam à eficácia máxima e à toxicidade mínima. Em outras palavras, podemos fazer medicamentos melhores de baixo para cima”.
Mirkin é professor George B. Rothman de Química, Engenharia Química e Biológica, Engenharia Biomédica, Ciência e Engenharia de Materiais e Medicina na Northwestern. Ele ocupa cargos na Weinberg College of Arts and Sciences, na McCormick School of Engineering e na Northwestern University Feinberg School of Medicine. Ele também dirige o Instituto Internacional de Nanotecnologia e é membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University. Ele co-liderou o estudo com o Dr. Jochen Lorch, professor de medicina da Feinberg e diretor de oncologia médica do Programa de Câncer de Cabeça e Pescoço da Northwestern Medicine.
Indo além dos métodos tradicionais de mistura de vacinas
O desenvolvimento de vacinas convencionais envolve frequentemente a combinação de componentes-chave sem um controlo estrutural preciso. Na imunoterapia contra o câncer, moléculas derivadas de tumores chamadas antígenos são combinadas com compostos imunoestimulantes conhecidos como adjuvantes. Eles são misturados e administrados como uma fórmula única.
Mirkin descreve isso como um “método liquidificador”, que carece de uma organização definida de elementos.
“Se você observar como os medicamentos evoluíram nas últimas décadas, percebemos que passamos de pequenas moléculas bem definidas para medicamentos mais complexos, mas menos estruturados”, disse Mirkin. “As vacinas contra a COVID-19 são um belo exemplo: não existem duas partículas iguais. Embora sejam muito impressionantes e extremamente úteis, podemos fazer melhor e, para desenvolver as vacinas contra o cancro mais eficazes, devemos fazê-lo.”
A pesquisa do laboratório de Mirkin mostra que adaptar antígenos e adjuvantes a estruturas em nanoescala cuidadosamente projetadas pode melhorar significativamente os resultados. Quando configurados corretamente, os mesmos ingredientes podem proporcionar efeitos mais fortes com menos toxicidade do que misturas não estruturadas.
A equipe já usou esta técnica estruturada de nanomedicina para projetar vacinas SNA direcionadas ao melanoma, câncer de mama triplo negativo, câncer de cólon, câncer de próstata e carcinoma de células de Merkel. Esses candidatos mostraram resultados encorajadores em estudos pré-clínicos, e sete medicamentos baseados em SNA avançaram para ensaios clínicos em humanos para diversas doenças. SNAs são incorporados em mais de 1.000 produtos comerciais
Potenciação das respostas das células T CD8 contra o câncer HPV
No novo estudo, os investigadores concentraram-se nos cancros causados pelo papilomavírus humano, ou HPV. O HPV é responsável pela maioria dos cânceres cervicais e por uma porcentagem crescente de cânceres de cabeça e pescoço. Embora as vacinas preventivas contra o HPV possam parar a infecção, elas não tratam o câncer já desenvolvido.
Para responder a esta necessidade, a equipa desenvolveu vacinas terapêuticas concebidas para activar as células T “assassinas” CD8, as células mais poderosas do sistema imunitário no combate ao cancro. Cada nanopartícula inclui um núcleo lipídico, DNA de ativação imunológica e um pequeno fragmento de uma proteína do HPV já presente nas células tumorais.
Cada versão da vacina contém os mesmos ingredientes. A única variável foi a localização e orientação do peptídeo ou antígeno derivado do HPV. Os pesquisadores testaram três designs. Em um deles, o peptídeo estava escondido dentro da nanopartícula. Nos outros dois, apareceu na superfície. Para as versões de superfície, o peptídeo foi ligado no terminal N ou no terminal C, uma diferença sutil que pode afetar a forma como as células imunológicas o reconhecem e processam.
A versão que apresentava o antígeno de superfície ligado através de seu terminal N produziu imunidade mais forte. Desencadeou oito vezes mais interferon-gama, um importante sinal antitumoral liberado pelas células T assassinas. Estas células T foram significativamente mais eficazes na destruição de células cancerígenas positivas para HPV. Em modelos de ratos humanizados, o crescimento do tumor é significativamente retardado. Em amostras de tumores de pacientes com câncer positivos para HPV, a morte de células cancerosas dobrou e triplicou.
“Este efeito não resultou da adição de novos ingredientes ou do aumento da dose”, disse Lorch. “Isso vem da apresentação dos mesmos elementos de uma forma mais inteligente. O sistema imunológico é sensível à geometria da molécula. Ao otimizar a forma como ligamos o antígeno ao SNA, as células imunológicas o processam com mais eficiência.”
Redesenhando vacinas contra o câncer com precisão e IA
Mirkin agora planeja testar novamente as vacinas candidatas anteriores que mostraram potencial, mas não conseguiram gerar imunidade forte o suficiente nos pacientes. Ao demonstrar que as estruturas em nanoescala influenciam diretamente a imunidade, esta pesquisa fornece uma estrutura para o desenvolvimento de vacinas terapêuticas contra o câncer usando materiais existentes. Esta estratégia pode acelerar o desenvolvimento e reduzir custos.
Ele também espera que a inteligência artificial se torne uma ferramenta importante no desenvolvimento de vacinas. Os sistemas de aprendizagem automática podem analisar rapidamente um grande número de combinações estruturais para identificar os arranjos mais eficazes.
“Esta abordagem está preparada para mudar a forma como produzimos vacinas”, disse Mirkin. “Podemos ter doado componentes de vacinas perfeitamente aceitáveis porque estavam na configuração errada. Podemos voltar a eles, reconfigurá-los e transformá-los em medicamentos potentes. Todo o conceito de nanomedicina estruturada é um grande trem que ruge pelos trilhos. Mostramos que a estrutura é importante – de forma consistente e sem exceção.”
A pesquisa, “E711-19 Placement and Adaptation Directs CD8+ T Cell Responses to Structurally Defined Circular Nucleic Acid Vaccines”, foi apoiada pelo National Cancer Institute (números de prêmios R01CA257926 e R01CA275430), pela Lefkofsky Family Foundation e pelo Compancer University Robert’s University Companion Center.
