Cientistas da Universidade da Califórnia em San Diego identificaram a enzima responsável pela cromotripse, um fenômeno genético dramático no qual um cromossomo se quebra em vários pedaços e é costurado novamente na ordem errada. Este rearranjo caótico permite que as células cancerígenas cresçam rapidamente e desenvolvam resistência ao tratamento. Embora a cromotripse tenha sido reconhecida pela primeira vez há mais de dez anos como uma força importante na progressão do cancro, os investigadores não sabiam exatamente o que a desencadeou. Novas descobertas, publicadas ciênciaDescubra a causa e aponte possíveis novas estratégias para tratar os cânceres mais agressivos.
As células cancerosas empregam uma variedade de estratégias para sobreviver à terapia, mas a Chromothripsis se destaca por sua escala. Em vez de acumular mutações lentamente ao longo do tempo, este processo pode produzir dezenas ou mesmo centenas de alterações genéticas num único episódio catastrófico. O resultado é uma rápida evolução que pode dificultar o controle dos tumores.
A cromotripsis também é surpreendentemente comum. Estudos demonstraram que um em cada quatro cancros apresenta sinais deste tipo de dano cromossómico e, em alguns cancros, a taxa é ainda mais elevada. Quase todos os osteossarcomas, um câncer ósseo agressivo, apresentam evidências de cromotripse, e muitos cânceres cerebrais apresentam níveis particularmente elevados.
“Esta descoberta revela finalmente a ‘faísca’ molecular que desencadeia uma das formas mais agressivas de rearranjo do genoma no cancro”, disse o autor sénior Don Cleveland, PhD, professor de medicina celular e molecular na Escola de Medicina da UC San Diego e membro do Centro de Cancro Moores da UC San Diego. “Ao descobrir o que quebra os cromossomos, temos agora uma intervenção nova e eficaz para retardar a evolução do câncer”.
Como o N4BP2 quebra o DNA dentro dos micronúcleos
A cromotripsia começa quando erros durante a divisão celular prendem cromossomos individuais dentro de compartimentos pequenos e frágeis, conhecidos como micronúcleos. Quando um micronúcleo se rompe, os cromossomos internos ficam expostos. Nesse ponto, torna-se vulnerável às nucleases, enzimas que podem cortar as cadeias de DNA.
Até agora, os investigadores não sabiam qual o núcleo responsável por desencadear esta reação em cadeia destrutiva, tornando impossível conceber terapias destinadas a detê-la.
Para identificar o culpado, a equipe usou um método de triagem baseado em imagens para examinar sistematicamente todos os núcleos humanos conhecidos e previstos. Eles observaram como cada enzima se comportava em células cancerígenas vivas. Uma enzima, N4BP2, se destaca. Ele foi capaz de entrar nos micronúcleos e fragmentar o DNA em seu interior.
Os pesquisadores então testaram se o N4BP2 causa diretamente a cromotripsia. Quando removeram a enzima das células cancerígenas do cérebro, a segregação cromossômica foi drasticamente reduzida. Em contraste, quando são forçados a entrar no núcleo das células N4BP2, os cromossomas intactos quebram-se, mesmo em células saudáveis.
“Essas experiências nos mostraram que o N4BP2 não está relacionado apenas à cromotripsia. É suficiente para causá-la”, disse a primeira autora Ksenia Krupina, PhD, pós-doutoranda na UC San Diego. “Esta é a primeira explicação molecular direta de como a segregação cromossômica apocalíptica é iniciada.”
Ligação a tumores agressivos e DNA extracromossômico
A equipe examinou mais de 10.000 genomas de câncer de vários tipos de tumores. Cânceres com altos níveis de atividade N4BP2 apresentam significativamente mais cromotripsia e rearranjos estruturais maiores. Esses tumores também apresentam quantidades aumentadas de DNA cromossômico extra (ecDNA), fragmentos circulares de DNA que geralmente carregam genes promotores do câncer e estão intimamente associados ao crescimento agressivo e à resistência à terapia.
Os tumores ricos em ecDNA são os mais difíceis de tratar. Como resultado, o ecDNA gerou grande interesse científico e foi nomeado um dos Grandes Desafios do Câncer pelo Instituto Nacional do Câncer e pela Cancer Research UK. As novas descobertas sugerem que o ecDNA não é um fenômeno isolado, mas uma consequência posterior da cromotripse. Ao colocar o N4BP2 no início deste processo, o estudo destaca um ponto de entrada chave para a compreensão e potencial controlo de algumas das formas mais instáveis e perigosas de instabilidade do genoma do cancro.
“Compreender o que desencadeia a cromotripsia nos dá uma nova maneira de pensar sobre como interrompê-la”, disse Cleveland. “Ao visar o N4BP2 ou as vias que ele ativa, poderemos limitar o caos genômico que permite que os tumores se adaptem, recorram e se tornem resistentes aos medicamentos”.
Assistentes de estudo adicionais foram Alexander Goginashvili, Michael W. Baughan, Stephen Moore, Christopher D. Steele, Amy T. Nguyen, Daniel L. Zhang, Prasad Trivedi, Arti Malhotra, David Jenkins, Andrew K Shiau, Yohei Miyake, Tomoyuki Koga, Shunichiro B, Frankiro Miki, Shunichiro, Frankiro, Luke, Franky, Luke, Frankiro. San Diego e Jonas Koppel e Peter J. Campbell da Universidade de Cambridge e do Wellcome Trust Sanger Institute.
Este estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas R35GM122476, R01 ES030993-01A1, R01ES032547-01, U01CA290479-01, R01CA290479-01, R596 R59919-01, R594208 e R01CA290479-01). foi feito
