Na maioria dos tumores sólidos, um elevado número de células T reguladoras (Treg) está associado a resultados desfavoráveis. Estas células imunitárias normalmente actuam como travões do sistema imunitário, o que significa que podem enfraquecer a capacidade do corpo de atacar o cancro.
O câncer colorretal se destaca como uma exceção rara e intrigante. Nesta doença, os tumores com mais células Treg estão frequentemente associados a uma sobrevida mais longa. Durante anos, os investigadores não compreenderam porque é que este padrão era tão diferente de outros cancros.
Um novo estudo realizado por pesquisadores do Instituto Sloan Kettering do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) oferece agora uma explicação mais clara. As descobertas podem ajudar a melhorar a imunoterapia para a maioria das pessoas com câncer colorretal e também podem ser aplicadas a cânceres que se desenvolvem na pele e em tecidos como o revestimento do estômago, boca e garganta.
A principal descoberta é que as células Treg não são todas iguais. De acordo com os resultados publicados na revista científica ImunidadeO que mais importa não é apenas quantas células Treg estão presentes, mas de que tipo elas são.
“Em vez de células T reguladoras promoverem o crescimento tumoral, como fazem na maioria dos cancros, no cancro colorrectal descobrimos que existem dois subtipos distintos de células Treg que desempenham papéis opostos – um inibe o crescimento tumoral, o outro o alimenta”, disse Alexander Rudensky, PhD, co-autor sénior do estudo e presidente do MSK Immunogram. “São essas células Treg benéficas que se diferenciam e isso enfatiza a necessidade de uma abordagem seletiva”.
Décadas de pesquisa levam a um avanço
O estudo foi liderado pelo primeiro autor Xiao Huang, PhD, pesquisador de pós-doutorado no laboratório Rudensky; Dan Feng, MD, PhD, ex-bolsista de oncologia médica da MSK, agora na Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai; e Sneha Mitra, PhD, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório da bióloga computacional Christina Leslie, PhD, outra autora sênior do estudo.
Este trabalho baseia-se em mais de 20 anos de pesquisa do Dr. Rudensky, um dos maiores especialistas mundiais em células T reguladoras. Sua pesquisa sugere que as células Treg ajudam a manter a “tolerância imunológica”. Isto significa que ajudam o sistema imunitário a distinguir entre ameaças prejudiciais e alvos prejudiciais, evitando ataques desnecessários às células do próprio corpo, aos micróbios úteis e aos alimentos do dia-a-dia.
Com o tempo, seu laboratório também descobriu como as células Treg são geradas, como funcionam e como influenciam o desenvolvimento do câncer.
Focando na forma mais comum de câncer colorretal
O câncer colorretal é a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer quando homens e mulheres são contados juntos, de acordo com a American Cancer Society.
Neste estudo, os investigadores concentraram-se na forma mais comum da doença, que representa cerca de 80% a 85% de todos os cancros colorrectais. Esses tumores são estáveis em microssatélites (MSS) com reparo eficiente de incompatibilidades (MMRP), o que significa que seu DNA é relativamente estável. Infelizmente, este grupo de cancros geralmente não responde bem à imunoterapia com inibidores de checkpoint.
Estudos anteriores em MSK mostraram que os inibidores de checkpoint podem ser altamente eficazes contra o tipo oposto de tumor. Cânceres com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) e deficiência de reparo de incompatibilidade (MMRd) muitas vezes podem ser tratados apenas com imunoterapia, permitindo que muitos pacientes evitem cirurgia, quimioterapia e radiação.
Dois tipos de células Treg com efeitos opostos
Para explorar o que diferencia os cânceres colorretais comuns, a equipe usou um modelo de camundongo desenvolvido no MSK que reflete de perto as alterações genéticas, o comportamento e o ambiente imunológico dos tumores colorretais humanos.
Eles descobriram que as células Treg associadas ao tumor se enquadram em dois grupos principais. Um grupo produz uma molécula sinalizadora ou citocina chamada interleucina-10 (IL-10). o outro não.
Ao remover seletivamente cada grupo numa série de experiências detalhadas, os investigadores descobriram diferenças claras na forma como estas células afetam o crescimento do tumor.
As células Treg positivas para IL-10 ajudam a retardar o crescimento do tumor. Eles fazem isso reduzindo a atividade das células Th17, outro tipo de célula imunológica que produz interleucina 17 (IL-17). A IL-17 atua como um sinal de crescimento tumoral. Essas células Treg protetoras são geralmente encontradas em tecidos saudáveis próximos ao tumor.
Quando as células Treg positivas para IL-10 são removidas, os tumores crescem mais rapidamente.
As células Treg negativas para IL-10 tiveram o efeito oposto. Estas células suprimem poderosos defensores imunitários, particularmente células T CD8+ conhecidas pelas suas capacidades de combate ao cancro. Este subtipo maligno é encontrado principalmente dentro de tumores.
Quando as células Treg negativas para IL-10 são eliminadas, os tumores encolhem.
Os dados dos pacientes confirmam as descobertas
A equipe confirmou essas descobertas usando amostras de tumores de pessoas com câncer colorretal. Nessas amostras, eles identificaram novamente duas populações distintas de células Treg positivas para IL-10 e negativas para IL-10.
Eles analisaram os resultados de mais de 100 pacientes com câncer colorretal. Aqueles com níveis mais elevados de células Treg benéficas positivas para IL-10 viveram mais tempo. Os pacientes cujos tumores continham mais células Treg negativas para IL-10 tiveram resultados piores.
“Este estudo mostra a importância dessas células positivas”, disse o Dr. Huang. “E isso destaca a necessidade de desenvolver terapias que possam eliminar seletivamente Tregs prejudiciais, preservando ao mesmo tempo os auxiliares”.
Visando o CCR8 como uma nova estratégia terapêutica
Investigador do Dr. Howard Hughes Medical Institute. De acordo com Rudensky, as descobertas sugerem um caminho promissor para melhorar o tratamento da maioria dos pacientes com câncer colorretal.
Os pesquisadores descobriram que as células Treg negativas para IL-10 expressam altos níveis de uma proteína chamada CCR8. Essas células são aquelas que suprimem o sistema imunológico e estão localizadas principalmente nos tumores.
Trabalhos anteriores do laboratório do Dr. Rudensky, liderado pelo cirurgião de câncer de mama George Plitas, MD, mostraram que o CCR8 também é altamente expresso em células Treg tumorais de câncer de mama e em muitos outros cânceres humanos. Essa pesquisa sugeriu que os anticorpos poderiam ser usados para remover seletivamente células Treg prejudiciais. Fazer isso pode permitir que o sistema imunológico ataque os tumores de forma mais eficaz, enquanto as células Treg benéficas permanecem intactas.
“Esta ideia de usar anticorpos depletores de CCR8, que foi pioneira em MSK, é um objetivo importante do esforço global para trazer para a clínica a imunoterapia regulatória baseada em células T”, disse o Dr.
Vários ensaios clínicos estão agora a testar esta abordagem na MSK e noutras instituições, tanto isoladamente como em combinação com imunoterapias existentes. O novo estudo reforça o uso desta técnica no câncer colorretal e possivelmente em outros lugares.
Padrões imunológicos semelhantes em outros tipos de câncer
Os investigadores examinaram um grande conjunto de dados de células T de 16 tipos diferentes de cancro para ver se o mesmo padrão imunitário aparecia noutros locais. Eles encontraram uma distribuição semelhante entre células Treg positivas para IL-10 e negativas para IL-10 que afetam a pele e o revestimento da boca, garganta e estômago.
“O que estes tecidos têm em comum é que as células imunitárias desempenham constantemente um papel crítico na sua protecção e reparação à medida que são expostas a micróbios e factores de stress ambiental”, disse o Dr. Mitra, que liderou a análise dos dados, e o Dr.
A equipe sugere que as terapias destinadas a eliminar as células Treg negativas para IL-10 no câncer colorretal também podem funcionar contra esses outros tipos de câncer que surgem no tecido de barreira.
Um equilíbrio imunológico diferente na doença metastática
Quando os pesquisadores estudaram o câncer colorretal que se espalhou para o fígado, notaram um padrão imunológico diferente.
Nestes tumores metastáticos, as células Treg negativas para IL-10 superam em muito as células positivas para IL-10 de suporte. Ao contrário dos tumores primários, a remoção de todas as células Treg neste contexto reduz os tumores metastáticos.
Esta descoberta destaca a necessidade de estratégias de tratamento que considerem tanto o tecido envolvido como o estágio da doença, disseram os pesquisadores.
Autores, financiamento e publicação
Autores adicionais incluem Emma Andretta, Nima Hushdaran, Azam Ghelani, Eric Wang, Joe Frost, Victoria Lawless, Aparna Vancheswaran, Qingwen Jiang, Cheryl Mai e Karuna Ganesh.
A Operação Integrada de Genômica e a Iniciativa de Pesquisa em Célula Única da MSK desempenharam um papel fundamental na pesquisa.
Instituto Nacional do Câncer (P30 CA008748, U54 CA274492, T32 CA009512), Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (AI034206), Centro Ludwig para Imunoterapia contra o Câncer em MSK, Howard Hughes Medical Institute, Howard Cancer Institute, Mary’s Research Institute. Fellowship em Biologia Quantitativa.
Rudensky atua em conselhos consultivos científicos e detém participação acionária na Sonoma Biotherapeutics, RAPT Therapeutics, Coherus Oncology, Santa Ana Bio, Odyssey Therapeutics e Nilo Therapeutics. Ele é membro do conselho consultivo científico da Amgen, BioInvent e Vedanta Biosciences, prestou consultoria para a AbbVie e atua como editor do Journal of Experimental Medicine e consultor editorial da Immunity.
Dr. Rudensky e Dr. Pletas são inventores de patentes e pedidos de patentes relacionados à depleção terapêutica baseada em CCR8 da MSK de células Treg tumorais e novos anticorpos contra CCR8.
