Um novo estudo sugere que a inflamação a longo prazo pode alterar fisicamente o cólon de forma a promover o cancro colorrectal (CCR) de início precoce. Os investigadores descobriram que a inflamação crónica pode aumentar a rigidez do tecido do cólon, criando potencialmente condições que ajudam o cancro a desenvolver-se e a espalhar-se. Resultados, publicados ciência avançadaapontam para novas possibilidades para identificar pessoas em risco e desenvolver tratamentos direcionados para esta forma agressiva de CCR.
“Consideramos este estudo um avanço significativo na identificação de pessoas em risco de CCR de início precoce e na descoberta de novas maneiras de tratá-las”, disse Emina Huang, MD, MBA, professora de cirurgia no Departamento de Cirurgia de Cólon e Retal e vice-presidente executiva de pesquisa na UT Southwestern in Surgery. Ele é engenheiro biomédico e Harold C. Simmons também é professor do Comprehensive Cancer Center.
O estudo foi liderado pelo UT Southwestern Medical Center em colaboração com cientistas da Universidade do Texas em Dallas.
“Este é o primeiro estudo a destacar o papel fundamental das forças biomecânicas na patogênese do CCR de início precoce”, disse Jacopo Ferruzzi, PhD, professor assistente de bioengenharia na UT Dallas e de engenharia biomédica na UT Southwestern. “Nossas observações são consistentes em múltiplas escalas de comprimento e a sinalização bioquímica alterada nas células cancerígenas leva ao enrijecimento do tecido conjuntivo”.
Uma tendência crescente de câncer em adultos jovens
Os cânceres colorretais que não estão associados a doenças genéticas hereditárias e geralmente ocorrem após os 50 anos de idade são conhecidos como CCR de início médio ou esporádico. Nas últimas três décadas, tanto as taxas de diagnóstico como as mortes por este tipo de cancro diminuíram constantemente. Em contraste, o cancro colorrectal diagnosticado antes dos 50 anos, referido como CCR de início precoce, aumentou acentuadamente durante o mesmo período.
Em 2020, o CCR de início precoce representava aproximadamente 12% de todos os casos de câncer colorretal nos Estados Unidos.
Apesar deste rápido aumento, a causa subjacente permanece obscura. Estudos anteriores concentraram-se principalmente em factores de estilo de vida, obesidade e exposições ambientais que podem levar à inflamação intestinal crónica. No entanto, a ligação biológica entre inflamação e CCR de início precoce é pouco compreendida.
Como a inflamação crônica pode remodelar o cólon
De acordo com o Dr. Huang, a inflamação contínua pode causar cicatrizes, que alteram gradualmente a estrutura e a rigidez do tecido ao longo do tempo. Sabe-se que alterações semelhantes contribuem para o desenvolvimento de cancro noutros órgãos, incluindo a mama e o pâncreas. Sua equipe decidiu determinar se esse mesmo processo poderia desempenhar um papel no CCR de início precoce.
Para investigar, os pesquisadores William P. analisaram tecido do cólon de pacientes submetidos a cirurgia de remoção de tumor no Clements University Hospital e Parkland Health. O estudo incluiu 19 amostras de indivíduos com CCR de início intermediário e 14 amostras de pacientes com CCR de início precoce. Cada amostra continha tecido tumoral e tecido não canceroso próximo.
Os testes mostraram que o tecido de pacientes com CCR de início precoce era significativamente mais rígido do que o tecido de pacientes mais velhos, não apenas dentro do tumor, mas também na área saudável circundante. Este padrão sugere que o aumento da rigidez pode ocorrer antes que o câncer esteja totalmente desenvolvido.
Mudanças no colágeno apontam para cicatrizes
Para entender o que causa essa rigidez, a equipe examinou o colágeno, uma proteína estrutural que se torna mais abundante e muda de forma durante a cicatrização. O tecido do cólon de pacientes com CCR de início precoce possui colágeno mais espesso, mais longo, mais maduro e mais uniformemente alinhado do que amostras de casos de início médio. Estas características indicam coloração extensa em tecidos de CRC de início precoce.
Quando os investigadores analisaram a actividade genética, encontraram uma maior expressão de genes envolvidos no metabolismo do colagénio, na formação de vasos sanguíneos e na inflamação em amostras de CCR de início precoce. Estas descobertas apoiam ainda mais a ideia de que a inflamação crónica causa enrijecimento dos tecidos.
O tecido duro altera o comportamento das células cancerígenas
Os investigadores detectaram um aumento da actividade numa via associada à mecanotransdução, o processo pelo qual as células detectam e respondem a forças físicas. Isto sugere que as células cancerígenas no CCR de início precoce podem mudar o seu comportamento com base na dureza do ambiente circundante.
Experimentos de laboratório reforçaram essa ideia. As células cancerígenas colorretais crescem em superfícies duras e crescem mais rapidamente e desenvolvem mais rigidez. Modelos organoides tridimensionais feitos de células CRC crescem maiores e mais rápido quando colocados em um ambiente hostil.
Implicações para detecção e tratamento
Tomados em conjunto, os resultados indicam que um ambiente hostil do cólon pode ajudar a desencadear e acelerar o cancro colorrectal em pacientes mais jovens, disse o Dr. Huang. Os resultados também sugerem que o direcionamento das vias de mecanotransdução pode retardar ou interromper o crescimento do câncer, uma abordagem já sob investigação em outros tipos de câncer.
Huang acrescentou que as ferramentas de diagnóstico projetadas para medir a rigidez intestinal podem um dia ajudar a identificar pessoas com maior risco de CCR de início precoce, semelhante à forma como as colonoscopias são usadas para rastrear doenças de início intermediário.
Dr. Huang ocupa a cátedra Doyle L. Sharp, MD Distinguished Chair em Pesquisa Cirúrgica. Ele é membro do Programa de Pesquisa da Rede Celular do Câncer do Simmons Cancer Center.
Financiamento de estudos
Esta pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01 CA234307 e U01 CA214300), pelo Escritório de Pesquisa e Inovação da Universidade do Texas em Dallas, por meio do Programa COBRA, pelo Burroughs-Wellcome Trust, pela Sociedade Americana de Cirurgiões de Cólon e Retais. McCormick Charitable Foundation para apoiar pesquisas em câncer colorretal de início precoce e uma bolsa de apoio ao Centro de Câncer do National Cancer Institute (NCI) (P30 CA142543).
