A química orgânica depende de regras estabelecidas há muito tempo que descrevem como os átomos se conectam, como as ligações químicas se formam e como as moléculas tomam forma. Esses princípios orientam a forma como os cientistas entendem as reações e prevêem o comportamento molecular. Embora muitas destas regras sejam consideradas verdades fixas, investigadores da UCLA mostram que a química tem mais flexibilidade do que se acreditava.
Em 2024, uma equipa de investigação liderada pelo químico da UCLA Neil Garg derrubou a regra de Bredt, um princípio que vigorava há mais de um século. A regra afirma que as moléculas não podem formar ligações duplas carbono-carbono na posição de “cabeça de ponte” (a conexão do anel de uma molécula cíclica em ponte). Com base nesse progresso, a equipe de Garg desenvolveu agora métodos para criar estruturas ainda mais estranhas: moléculas em forma de gaiola conhecidas como cubinos e quadriciclinas que contêm ligações duplas altamente incomuns.
Quando a ligação dupla se recusa a permanecer plana
Na maioria das moléculas, os átomos conectados por uma ligação dupla ficam em um arranjo planar. A equipe de Garg descobriu que esta geometria conhecida não se aplica ao cubino e à quadriciclina. Suas descobertas, publicadas A natureza é químicaMostre que essas moléculas forçam a ligação dupla a assumir uma forma tridimensional distorcida. Isto expande a gama de estruturas moleculares que os químicos podem visualizar e podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento futuro de medicamentos.
“Décadas atrás, os químicos apoiavam fortemente que deveríamos ser capazes de produzir tais moléculas de alceno, mas como ainda estamos tão acostumados a pensar nas regras dos livros didáticos de química orgânica para estrutura, ligação e reatividade, moléculas como cubino e quadriciclina foram evitadas, “disse o autor correspondente Garg, distinto troubloquímica e troubloquímica da bioquímica. na UCLA. “Mas parece que quase todas essas regras deveriam ser tratadas mais como diretrizes.”
Repensando as ligações químicas
As moléculas orgânicas geralmente têm três tipos de ligações: simples, duplas e triplas. As ligações duplas carbono-carbono são chamadas de alcanos e têm uma ordem de ligação 2, o que reflete quantos pares de elétrons são compartilhados entre os átomos ligados. Em alcanos típicos, os carbonos adotam uma geometria trigonal planar, formando uma estrutura plana em torno das ligações duplas.
As moléculas estudadas pela equipe de Garg, trabalhando em estreita colaboração com o químico computacional da UCLA Ken Houck, comportaram-se de maneira diferente. Devido ao seu formato compacto e tenso, as ligações duplas do cubino e da quadriciclina possuem uma ordem de ligação próxima de 2 a 1,5. Esta ligação incomum surge diretamente de sua geometria tridimensional.
“O laboratório de Neil descobriu como produzir essas moléculas incrivelmente desordenadas, e os bioquímicos estão entusiasmados para ver o que pode ser feito com essas estruturas únicas”, disse Houck.
Por que as moléculas 3D são importantes para a medicina
A descoberta ocorre num momento em que os cientistas estão procurando ativamente por novos tipos de moléculas tridimensionais para melhorar o design de medicamentos. Muitos medicamentos modernos dependem de formas complexas que interagem de forma mais precisa com alvos biológicos.
“Produzir cubina e quadriciclina provavelmente era considerada um nicho no século 20”, disse Garg. “Mas hoje em dia estamos começando a esgotar as possibilidades de estruturas regulares e mais planas e há uma necessidade maior de criar moléculas 3D rígidas e incomuns.”
Como as moléculas são feitas
Para produzir cubina e quadriciclina, os pesquisadores primeiro sintetizaram compostos precursores estáveis. Esses precursores contêm grupos sil, que são grupos de átomos com um átomo de silício no centro e grupos de saída próximos. Quando os precursores são tratados com sais de fluoreto, forma-se cubano ou quadriciclina dentro do recipiente de reação.
Como essas moléculas são altamente reativas, elas são imediatamente capturadas por outros reagentes. Este processo produz produtos químicos complexos e incomuns que, de outra forma, seriam muito difíceis de produzir usando métodos tradicionais.
Hiperpiramidalizado e altamente instável
Segundo os pesquisadores, as reações ocorrem mais rapidamente porque os carbonos dos alcenos do cubeno e da quadriciclina são severamente piramidais em vez de planares. Para descrever esta distorção extrema, a equipe cunhou o termo “hiperpiramidalizado”. Estudos computacionais mostraram que as ligações nestas moléculas são invulgarmente fracas.
Cubin e quadriciclina estão altamente estressados e instáveis, o que significa que ainda não podem ser isolados ou observados diretamente. No entanto, uma combinação de evidências experimentais e modelagem computacional apoia a sua breve existência durante as reações.
“Os pedidos de títulos que não são um, dois ou três são bastante diferentes da forma como pensamos e ensinamos agora”, disse Garg. “O tempo dirá quão importante é, mas é essencial que os cientistas questionem as regras. Se não limitarmos o nosso conhecimento ou imaginação, não poderemos desenvolver coisas novas.”
Implicações para futuras descobertas de medicamentos
A equipe de Garg acredita que essas descobertas poderiam ajudar os pesquisadores farmacêuticos a projetar a próxima geração de medicamentos. Em comparação com medicamentos desenvolvidos há décadas, muitos novos candidatos apresentam formas tridimensionais mais complexas. Esta mudança reflete uma mudança mais ampla na forma como os cientistas pensam sobre a aparência dos medicamentos eficazes.
Os pesquisadores veem uma necessidade prática crescente de desenvolver novos blocos de construção moleculares que possam apoiar esforços cada vez mais sofisticados de descoberta de medicamentos.
Treinando a próxima geração de químicos
A pesquisa também destaca a abordagem criativa que tornou o curso de química orgânica de Garg na UCLA tão popular. Muitos estudantes treinados em seu laboratório seguiram carreiras de sucesso tanto na academia quanto na indústria.
“No meu laboratório, três coisas são mais importantes. Uma é promover os fundamentos do que sabemos. A segunda é fazer uma química que possa ser útil para outros e ter valor prático para a sociedade”, disse ele. “E a terceira é treinar aquelas pessoas brilhantes que vêm para a UCLA para obter uma educação de classe mundial e depois vão para a academia, onde descobrem coisas novas e ensinam outras pessoas, ou para a indústria, onde produzem medicamentos ou fazem outras grandes coisas para beneficiar o nosso mundo.”
Autores e financiadores do estudo
Os autores do estudo incluem acadêmicos de pós-doutorado da UCLA e estudantes de pós-graduação do laboratório de Garg: Jiaming Ding, Sarah French, Christina Rivera, Arismel Tena Meza e Dominic Witkowski, e o colaborador de longa data e químico computacional de Garg Ken Houck, um ilustre professor pesquisador da ULA.
O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde.
