O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é uma das formas mais agressivas de câncer de mama e é particularmente difícil de tratar. Ele cresce rapidamente, se espalha rapidamente e não possui os receptores hormonais que permitem que muitos outros tipos de câncer de mama sejam tratados com medicamentos direcionados. Embora alguns pacientes respondam inicialmente à terapia, a doença geralmente retorna e é mais resistente na segunda vez.
Nova pesquisa foi publicada Pesquisa sobre câncer de mama destaca uma nova maneira potencial de enfrentar essa resistência. Cientistas do MUSC Hollings Cancer Center desenvolveram um anticorpo experimental projetado para interferir em múltiplas estratégias de sobrevivência usadas pelas células TNBC. Nos primeiros testes, o anticorpo retardou o crescimento de tumores primários, retardou a propagação do cancro aos pulmões e reanimou as células imunitárias que normalmente atacam o cancro. O tratamento também mata células cancerígenas que não respondem mais à quimioterapia.
Visando um facilitador chave do câncer
O estudo pré-clínico concentrou-se em uma proteína chamada proteína 2 secretada relacionada ao frizzled (SFRP2). Esta proteína estimula os tumores a formarem novos vasos sanguíneos, evita a morte das células cancerígenas e enfraquece as células imunitárias que, de outra forma, ajudariam a erradicar o cancro.
As descobertas baseiam-se em quase 20 anos de pesquisa liderada por Nancy Klaber-DeMore, MD, oncologista cirúrgica da mama que co-lidera o Programa de Pesquisa Terapêutica do Desenvolvimento do Câncer da Hollings. O projeto envolveu uma equipe multidisciplinar dos Departamentos de Cirurgia, Bioquímica e Biologia Molecular e Patologia e Medicina Laboratorial do MUSC.
“Meu laboratório identificou pela primeira vez o papel do SFRP2 no câncer de mama em 2008”, diz Klauber-DeMore. “Desde então, descobrimos seu mecanismo de ação no crescimento do câncer de mama, nas metástases e na exaustão imunológica, e desenvolvemos um anticorpo para bloquear o SFRP2”.
A equipe de pesquisa, que incluiu a residente cirúrgica do MUSC, Lillian Hu, MD, e a ex-residente Julie Siegel, MD, testou um anticorpo monoclonal humanizado. Este tipo de anticorpo foi concebido para se ligar precisamente ao SFRP2 e bloquear os seus efeitos promotores do cancro.
Reprogramando o sistema imunológico ao redor do tumor
Para determinar se o SFRP2 era um alvo significativo no TNBC, os investigadores analisaram primeiro amostras de tumores humanos. Eles descobriram que o SFRP2 apareceu não apenas nas células cancerígenas, mas também nas células imunológicas próximas, incluindo linfócitos e macrófagos infiltrantes de tumores.
“Esta é a primeira vez que alguém demonstra que o SFRP2 é expresso em macrófagos associados a tumores”, disse Klauber-DeMore. “A descoberta por si só abre uma maneira totalmente nova de compreender e potencialmente manipular o microambiente imunológico”.
Os macrófagos geralmente se enquadram em duas categorias. Os macrófagos M1 ajudam a ativar o sistema imunológico para combater o câncer, enquanto os macrófagos M2 suprimem a atividade imunológica e apoiam o crescimento do tumor. No TNBC, os macrófagos mudam para o estado M2. Após o tratamento com o anticorpo SFRP2, os macrófagos libertaram grandes quantidades de interferão-gama, uma molécula de sinalização imunitária que os empurrou para um estado M1 de combate ao cancro.
Mesmo em ratos com doença avançada e metástases existentes, o anticorpo melhorou o equilíbrio entre os macrófagos M1 e M2. Isto sugere que o tratamento pode ajudar a retreinar o sistema imunitário para responder ao cancro numa fase posterior.
“Descobrimos que ele empurra os macrófagos para um estado ‘bom’ M1 – sem os efeitos tóxicos que você veria se administrasse interferon-gama diretamente”, disse Hu. “O TNBC é tão difícil de tratar, e muitas terapias apresentam toxicidades graves, portanto, encontrar maneiras de ativar o sistema imunológico sem adicionar novos efeitos colaterais é especialmente significativo”.
Os anticorpos restauram a atividade das células T, outra parte importante da resposta imunológica. No TNBC, essas células geralmente ficam esgotadas e param de funcionar corretamente. Após o tratamento com anticorpos, as células T próximas tornaram-se mais ativas, indicando que a terapia poderia fortalecer o sistema imunológico que normalmente está enfraquecido no câncer e potencialmente melhorar as respostas à imunoterapia.
Segmentação precisa e spreads reduzidos
Em dois modelos diferentes de TNBC avançado, os ratos tratados com o anticorpo desenvolveram significativamente menos tumores pulmonares do que os ratos não tratados. As metástases pulmonares indicam que o câncer entrou na corrente sanguínea e estão associadas a resultados ruins para os pacientes.
A eficácia dos anticorpos foi associada a um alto nível de precisão. Quando os pesquisadores rastrearam por onde ele viajava no corpo, descobriram que ele se acumulava no tecido tumoral, mas não em órgãos saudáveis ou células normais. Este comportamento direcionado difere da quimioterapia tradicional, que afeta muitos tipos de células e muitas vezes causa efeitos colaterais graves.
Superando a resistência à quimioterapia
A equipe testou se o anticorpo poderia enfrentar um dos maiores desafios no tratamento do câncer: a resistência à quimioterapia. A doxorrubicina, um medicamento comumente usado para TNBC, para de funcionar com o tempo, à medida que os tumores se adaptam. Quando os investigadores produziram células cancerígenas que já não respondiam à doxorrubicina, o anticorpo SFRP2 ainda causou uma morte substancial das células cancerígenas.
“Esta é uma descoberta muito encorajadora”, disse Klauber-Demore, “porque sugere que a terapia pode ser eficaz mesmo quando os tratamentos padrão falham”.
Uma nova direção para a futura terapia do câncer
Estudos demonstraram que o SFRP2 é abundante em todo o ambiente tumoral, aparecendo nas células cancerígenas, bem como nas células imunológicas circundantes, como linfócitos infiltrantes de tumores e macrófagos associados a tumores. Esta presença generalizada sugere que o direcionamento do SFRP2 pode enfraquecer os tumores, aumentar a imunidade e, simultaneamente, contornar a resistência ao tratamento.
É importante ressaltar que o SFRP2 não foi produzido em sangue saudável ou células imunológicas. Isto distingue os anticorpos de muitas terapias imunológicas e apoia o seu potencial como tratamento que limita os efeitos secundários, mantendo-se eficaz.
Ao identificar o SFRP2 como um ator central associado ao crescimento tumoral, à supressão imunológica e à resistência aos medicamentos, o estudo aponta para um novo tipo de terapia de precisão que poderia complementar ou fortalecer as imunoterapias existentes para o TNBC.
“Nossa esperança”, diz Klauber-DeMore, “é que isso um dia proporcione aos pacientes uma nova opção – uma que não apenas trate o câncer, mas também reorganize a capacidade do sistema imunológico de combatê-lo”.
Embora sejam necessários estudos adicionais, os resultados preliminares são encorajadores. O anticorpo foi licenciado à Innova Therapeutics, uma empresa de biotecnologia sediada em Charleston, co-fundada por Klauber-Demore, que está a trabalhar para garantir financiamento para ensaios clínicos pioneiros. A terapia recebeu a designação de Doença Pediátrica Rara e Doença Órfã da Food and Drug Administration (FDA) para osteossarcoma, outro câncer fortemente associado ao SFRP2. Estas designações ainda não permitem a utilização pelos pacientes, mas fornecem incentivos para apoiar o desenvolvimento contínuo.
“Os dados preliminares são realmente encorajadores”, disse Hsu. “Sinto-me grato por fazer parte de uma pesquisa que um dia poderá ajudar muitos pacientes.”
