Cientistas da Universidade do Novo México descobriram uma conexão inesperada entre o sistema imunológico e a saúde do cérebro. A sua investigação mostra que a OTULIN, uma enzima conhecida por regular a actividade imunitária, também desempenha um papel importante na produção de uma proteína intimamente ligada à doença de Alzheimer, outras doenças neurodegenerativas, inflamação cerebral e envelhecimento.
Os resultados sugerem que uma única proteína relacionada ao sistema imunológico pode influenciar vários processos envolvidos na deterioração do cérebro ao longo do tempo.
Parar a otulina interrompe o tau tóxico
Em um estudo publicado na revista Dr. Psiquiatria genômicaA equipe de pesquisa descobriu que a desativação do OTULIN interrompeu completamente a produção de tau e removeu a tau existente dos neurônios. Eles conseguiram isso usando uma pequena molécula especialmente projetada ou eliminando o gene responsável pela produção da OTULIN.
Os experimentos foram realizados em dois tipos de células humanas. Um grupo veio de um paciente que morreu de doença de Alzheimer esporádica de início tardio. O outro vem de uma linha comumente usada de células de neuroblastoma humano que serve como modelo padrão em pesquisas em neurociência.
Novas possibilidades para o tratamento do Alzheimer
A descoberta pode abrir novos caminhos para o tratamento da doença de Alzheimer e outras condições neurodegenerativas, de acordo com Karthikeyan Thangavelu, Ph.D., cientista sênior do laboratório de Kiran Bhaskar, professor do Departamento de Genética Molecular e Microbiologia da Faculdade de Medicina da UNM.
“A tau patológica tem um papel importante tanto no envelhecimento do cérebro quanto nas doenças neurodegenerativas”, disse Tangavelu. “Se você interromper a síntese de tau visando a otulina nos neurônios, poderá restaurar um cérebro saudável e prevenir o envelhecimento cerebral.”
Da limpeza celular ao controle da tau
O gene que codifica a otulina (abreviação de “OTU deubiquitinase com especificidade de ligação linear”) direciona a produção de uma proteína envolvida na regulação da inflamação e na autofagia. Autofagia é o processo que as células usam para remover proteínas danificadas e outros resíduos.
Os pesquisadores estavam originalmente estudando a otulina quanto ao seu papel na limpeza celular quando descobriram seu efeito inesperado na produção de tau. Tangavelu descreveu a descoberta como “uma descoberta revolucionária que ajudará a resolver o complexo quebra-cabeça de várias doenças neurológicas e do envelhecimento cerebral”.
Por que a tau é importante nas doenças neurodegenerativas
Em condições normais, a tau ajuda a estabilizar os microtúbulos que dão estrutura aos neurônios. O problema surge quando a tau sofre fosforilação, uma alteração química que faz com que ela forme aglomerados emaranhados dentro dos neurônios. Esses emaranhados neurofibrilares são uma característica definidora da doença de Alzheimer e de mais de 20 outras doenças neurodegenerativas, conhecidas coletivamente como tauopatias.
Como os tratamentos direcionados às placas beta amilóides mostraram benefícios clínicos limitados, os pesquisadores têm voltado cada vez mais seu foco para a tau. O laboratório de Bhaskar já desenvolveu (e planeja testar em pacientes) uma vacina projetada para prevenir a produção da proteína tau tóxica.
Neurônios sobrevivem sem tau
O estudo revelou outro resultado inesperado. Quando a otulina foi inativada e a tau desapareceu, os neurônios não mostraram sinais de danos ou estresse.
“Os neurônios podem sobreviver sem tau”, disse Tangavelu. “Eles parecem saudáveis mesmo sem ele.”
Explorando a otulina em todos os tipos de células cerebrais
Tangavelu enfatizou que os neurônios são apenas um dos muitos tipos de células do cérebro. Outros incluem astrócitos, microglia, oligodendrócitos e células endoteliais.
“Descobrimos a função da otulina nos neurônios”, disse ele. “Não sabemos como o OTULIN funciona em outras células cerebrais. Sem OTULIN na microglia, ele pode causar autoinflamação. Estamos testando o OTULIN em diferentes células cerebrais para direcionar o OTULIN como alvo terapêutico para várias doenças das células cerebrais.”
Um potencial regulador mestre do envelhecimento cerebral
Suprimir a otulina fez mais do que remover o tau. Os pesquisadores descobriram que também interrompeu a sinalização do RNA mensageiro (mRNA) e alterou a atividade de muitos genes.
“Acreditamos que a otulina é um regulador chave do envelhecimento cerebral, uma vez que esta proteína regula o metabolismo do RNA”, disse Tangavelu. “A nocaute do gene da otulina altera dezenas de genes, principalmente na via inflamatória”.
Para realizar a pesquisa, a equipe usou edição genética CRISPR (repetições palindrômicas curtas agrupadas regularmente interespaçadas), indução de células-tronco pluripotentes, sequenciamento de RNA em grande escala e design computacional de drogas para desenvolver pequenas moléculas que bloqueiam a produção de OTULIN.
O que isso significa para futuras pesquisas sobre envelhecimento cerebral
De acordo com Tangavelu, tanto o envelhecimento normal como as doenças neurodegenerativas envolvem um desequilíbrio entre a criação e a degradação de proteínas no cérebro.
“A otulina pode ser um regulador chave na criação de um desequilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas e pode causar o envelhecimento do cérebro”, disse ele.
Os pesquisadores dizem que essas descobertas abrem portas para muitas novas linhas de investigação.
“Estamos desenvolvendo um projeto para estudar o papel da otulina no envelhecimento cerebral. Esta é uma grande oportunidade para criar muitos projetos para reverter o envelhecimento cerebral e aprofundar pesquisas para um cérebro saudável.”
