O trabalho de parto bem-sucedido depende do útero realizar contrações constantes e bem coordenadas que movimentam o bebê com segurança durante o trabalho de parto. Hormônios como a progesterona e a ocitocina desempenham um papel importante na regulação desse processo. Durante anos, os investigadores suspeitaram que as forças físicas envolvidas na gravidez e no parto, incluindo o alongamento e o stress, contribuem de formas importantes.
Nova pesquisa, da Scripps Research, foi publicada ciênciaAgora mostra como o útero detecta e responde a estas forças físicas a nível molecular. As descobertas esclarecem por que o trabalho de parto às vezes é atrasado ou começa muito cedo e podem orientar esforços futuros para melhorar o tratamento de complicações na gravidez e no parto.
Estresse e alongamento como sinais biológicos
“À medida que o feto cresce, o útero se expande dramaticamente e essas forças físicas atingem seu pico durante o parto”, disse o autor sênior Ardem Patapotian, investigador do Howard Hughes Medical Institute e Presidente Presidencial de Neurobiologia da Scripps Research. “Nossa pesquisa mostra que o corpo depende de sensores de pressão especializados para interpretar esses sinais e traduzi-los em atividade muscular coordenada”.
Patapoutian compartilhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2021 por identificar sensores celulares que permitem aos organismos detectar toque e pressão. Esses sensores são canais iônicos feitos de proteínas conhecidas como PIEZO1 e PIEZO2, que permitem que as células respondam a forças mecânicas.
Dois sensores com funções diferentes no parto
No novo estudo, os pesquisadores descobriram que PIEZO1 e PIEZO2 desempenham funções separadas, mas complementares, durante o trabalho de parto. PIEZO1 funciona principalmente no músculo liso uterino, onde detecta o aumento da pressão à medida que as contrações se fortalecem. O PIEZO2, por outro lado, está localizado nos nervos sensoriais do colo do útero e da vagina. À medida que o bebê estica esses tecidos, eles são ativados, desencadeando um reflexo neural que aumenta as contrações uterinas.
Juntos, esses sensores convertem alongamento e pressão em sinais elétricos e químicos que ajudam a sincronizar as contrações. Se um caminho for interrompido, o outro pode compensar parcialmente, ajudando o trabalho de parto a continuar.
O que acontece quando o sensor de bola é removido?
Para testar o quão essenciais são estes sensores, a equipa utilizou modelos de ratos nos quais PIEZO1 e PIEZO2 foram removidos selectivamente dos músculos uterinos ou dos nervos sensoriais circundantes. Pequenos sensores de pressão medem a força e a duração das contrações durante o trabalho de parto natural.
Ratos sem ambas as proteínas PIEZO apresentam pressão uterina prejudicada e atraso no nascimento, indicando que a detecção baseada nos músculos e a detecção baseada nos nervos normalmente funcionam juntas. Com a perda de ambos os sistemas, a mão-de-obra ficou significativamente prejudicada.
Prepara o útero para contrações mais fortes
Investigações adicionais mostraram que a atividade PIEZO ajuda a regular os níveis de conexina 43, uma proteína que forma junções comunicantes. Esses canais microscópicos conectam as células musculares lisas vizinhas, de modo que elas se contraem juntas, em vez de independentemente. Quando a sinalização PIEZO foi reduzida, os níveis de conexina 43 diminuíram e as contrações foram menos coordenadas.
“A conexina 43 é a fiação que permite que todas as células musculares trabalhem juntas”, disse o primeiro autor Yuncio Zhang, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Patapoutian. “Quando essa conexão enfraquece, as contrações perdem força”.
Evidências de tecido humano
Amostras de tecido uterino humano mostram padrões de expressão de PIEZO1 e PIEZO2 semelhantes aos observados em camundongos. Isto sugere que um sistema comparável de detecção de força provavelmente opera em humanos. As descobertas podem ajudar a explicar os problemas laborais caracterizados por contrações fracas ou irregulares que prolongam o trabalho de parto.
Os resultados também estão alinhados com observações clínicas de que o bloqueio completo dos nervos sensoriais pode prolongar o trabalho de parto.
“Na prática clínica, as epidurais são administradas em doses cuidadosamente controladas porque o bloqueio completo dos nervos sensoriais pode prolongar demasiado o trabalho de parto”, observa Zhang. “Nossos dados refletem esse fenômeno; quando removemos a via sensorial do PIEZO2, as contrações são enfraquecidas, sugerindo que alguma resposta neural promove o parto.”
Implicações potenciais para os cuidados de parto
A pesquisa abre a porta para uma abordagem mais direcionada ao gerenciamento do trabalho de parto e da dor. Se os pesquisadores conseguirem desenvolver formas seguras de ajustar a atividade PIEZO, poderá ser possível desacelerar ou fortalecer as contrações conforme necessário. Para aqueles em risco de parto prematuro, um bloqueador PIEZO1, se desenvolvido, poderia funcionar juntamente com os medicamentos atuais que relaxam os músculos uterinos, limitando a entrada de cálcio nas células. Por outro lado, a ativação dos canais PIEZO pode ajudar a restaurar as contrações no trabalho de parto estagnado.
Embora estas aplicações ainda estejam longe de terminar, a biologia subjacente está a tornar-se mais clara.
Como os hormônios e a força trabalham juntos
A equipe de pesquisa está agora examinando como a detecção mecânica interage com a regulação hormonal durante a gravidez. Estudos anteriores demonstraram que a progesterona, o hormônio que mantém o útero relaxado, pode suprimir a expressão da conexina 43 mesmo quando os canais PIEZO estão ativos. Isso ajuda a evitar que as contrações comecem muito cedo. À medida que os níveis de progesterona caem no final da gravidez, a sinalização de cálcio orientada pelo PIEZO pode ajudar a acelerar o parto.
“Os canais PIEZO e a sinalização hormonal são dois aspectos do mesmo sistema”, ressalta Zhang. “Os hormônios preparam o cenário e os sensores de força ajudam a determinar quando e com que vigor o útero se contrai.”
Mapeando as vias neurais do trabalho de parto
Estudos futuros se concentrarão nas redes neurais sensoriais envolvidas no parto, uma vez que nem todos os nervos ao redor do útero contêm PIEZO2. Alguns podem responder a sinais diferentes e atuar como sistemas de backup. Separar os nervos que estimulam as contrações dos nervos que transmitem a dor pode eventualmente levar a métodos mais específicos de alívio da dor que não retardam o trabalho de parto.
Por enquanto, as descobertas destacam que a capacidade do corpo de sentir forças físicas vai além do toque e do equilíbrio. Ele desempenha um papel central em alguns dos processos mais críticos da biologia.
“O parto é um processo onde a coordenação e o tempo são tudo”, diz Patapoutian. “Agora estamos começando a entender como o útero atua tanto como músculo quanto como metrônomo, para que o trabalho de parto siga o ritmo do próprio corpo”.
Além de Patapoutian e Zhang, os autores de “PIEZO canaliza forças mecânicas para contrações uterinas durante o trabalho de parto” incluem Sejal A. Kinney, Sasan A. Mishkanian, Oleg Yaryshkin, Renhao Luo, Saba Heydari Seradz, Verina H. Leung, Yu Wang, M. Rocon, Willian Kevin, Willian Utku Sonmage, Manuel Sanchez-Alavez, Yujia Liu, Jin Jin, Li Ye e Michael Petrashek da Scripps Research; Darren J. Lipomi, da Universidade da Califórnia, San Diego; e Antonina I. Frolova e Sara K. England da Washoo Medicine.
Este trabalho foi apoiado pela Fundação Abide-Vivion; Fundação Baxter; Iniciativa Cérebro; Iniciativa Chan Zuckerberg; Fundação Dana; Prêmio Doris Acadêmico; Bolsa de pós-doutorado da Fundação George E. Hewitt para Pesquisa Médica; Investigadores do Howard Hughes Medical Institute; Mark Fellow da Damon Runyon Cancer Research Foundation (DRG-2405-20); os Institutos Nacionais de Saúde (Prêmio Novo Inovador do Diretor do NIH DP2DK128800 e bolsas R35 NS105067, R01 AT012051 e R01 AG067331); a National Science Foundation (bolsa CMMI-2135428); Processamento de espécimes reprodutivos WashU e biorrepositório bancário (ReproBank); e a Fundação Whitehall.
