O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é o tipo mais comum e mais mortal de câncer pancreático. A maioria das estratégias de tratamento concentra-se no bloqueio de um gene cancerígeno frequentemente mutado, conhecido como KRAS. Embora esta abordagem possa funcionar em alguns casos, muitos tumores PDAC eventualmente evitam estas terapias. Os investigadores acreditam que a combinação de tratamentos que atinjam alvos moleculares adicionais poderia ajudar os médicos a superar esta resistência.
Em 2023, pesquisadores do Laboratório Cold Spring Harbor (CSHL), do professor Adrian Kreiner, identificaram uma proteína chamada SRSF1 como o principal gatilho da formação de tumor PDAC. Analisando mais profundamente os dados desse estudo, uma nova equipe liderada pelo ex-aluno de pós-graduação da CSHL, Alexander Krall, descobriu que o SRSF1 não funciona por si só. Em vez disso, actua como parte de um sistema molecular de três partes que leva o cancro a tornar-se mais agressivo.
“Nossa teoria era que algumas das mudanças causadas pelo aumento dos níveis de SRSF1 estavam desempenhando um papel no crescimento acelerado do tumor que observávamos”, explicou Kral. “Nós nos concentramos em uma molécula que pensamos que poderia ser um importante impulsionador chamado aurora quinase A (AURKA). Descobrimos que fazia parte de um circuito regulador complexo que incluía não apenas AURKA e SRSF1, mas outro oncogene chave chamado MYC.”
Como funciona um circuito de câncer auto-reforçado
Neste sistema, o SRSF1 controla como o AURKA processa as suas instruções genéticas através de um processo conhecido como splicing alternativo. Isto leva a níveis mais elevados de AURKA, que por sua vez ajuda a estabilizar e proteger a proteína MYC. O MYC, por sua vez, aumenta a produção de SRSF1, reiniciando todo o processo e permitindo que o ciclo de promoção do câncer continue.
“Pedaços deste circuito eram conhecidos antes, mas até agora não tínhamos o quadro completo”, disse Kreiner. “Assim que entendermos que estava envolvida uma emenda alternativa do AURKA, poderíamos procurar maneiras de interrompê-la.”
Circuitos em colapso com um único objetivo
Para interferir neste processo, a equipe desenvolveu um oligonucleotídeo antisense (ASO) projetado para alterar a forma como o AURKA é processado. ASOs são moléculas sintéticas curtas que o laboratório Kraner tem vasta experiência no desenvolvimento. O grupo desenvolveu anteriormente o Spinraza, o primeiro tratamento aprovado pela FDA para atrofia muscular espinhal.
Com base em suas descobertas anteriores, os pesquisadores esperavam que o novo ASO bloquearia a emenda do AURKA. Em contraste, nas células cancerígenas do pâncreas, o efeito foi muito mais dramático. O tratamento quebra todo o circuito gerador do câncer. As células tumorais perderam função e ativaram a apoptose, uma forma de morte celular programada.
“É como matar três coelhos com uma cajadada só”, explica Kreiner. “SRSF1, AURKA e MYC são todos oncogenes que contribuem para a progressão do PDAC. Ao combiná-los com nosso ASO direcionado apenas ao AURKA, vemos danos nessas outras duas moléculas também.”
Olhando para futuras terapias contra o câncer
O laboratório Kreiner continua a desenvolver ASOs, embora qualquer uso potencial em pacientes esteja num futuro distante. Kreiner enfatiza que os principais avanços médicos muitas vezes começam com essa pesquisa básica. Spinraja seguiu o mesmo caminho antes de salvar milhares de vidas. Com mais refinamento, este trabalho poderá um dia contribuir para um tratamento novo e eficaz para o câncer de pâncreas.
