Os cientistas criaram o mapa mais detalhado até agora de como o ADN humano se dobra, dá voltas e se move dentro das células vivas – revelando uma camada oculta de regulação genética.
- Oferece uma nova visão clara de como os genes interagem, se dobram e mudam de posição à medida que as células crescem, funcionam e se dividem
- Mutações genéticas podem acelerar a descoberta de agentes causadores de doenças e revelar os mecanismos ocultos por trás de doenças hereditárias.
- Os pesquisadores esperam que as ferramentas acabem revelando como os erros de dobramento do genoma contribuem para o câncer, distúrbios de desenvolvimento e outras doenças.
Num passo importante para a compreensão de como a estrutura do ADN molda a biologia humana, os cientistas da Universidade Northwestern que trabalham com o Projecto Núcleo 4D criaram o mapa mais detalhado de sempre de como o genoma humano está organizado em três dimensões e como essa organização muda ao longo do tempo. Pesquisa, publicada a naturezaFornece uma nova janela sobre como o DNA funciona dentro das células vivas.
A equipe criou esses mapas usando células-tronco embrionárias humanas e fibroblastos. Juntos, os dados fornecem uma visão abrangente de como as células desempenham suas funções normais e como os genes interagem, dobram-se e mudam de posição à medida que se dividem, disse o co-autor Feng Yu, professor de Medicina Molecular Duan e Susan Burnham no Departamento de Bioquímica e Genética Molecular da Northwestern.
“Compreender como as células funcionam é essencial para compreender como o genoma se dobra e se reorganiza em três dimensões”, disse Yu. “Esses mapas nos dão uma visão sem precedentes de como a estrutura do genoma ajuda a regular a atividade genética no espaço e no tempo”.
A estrutura do DNA molda a atividade genética
O DNA não existe como uma fita reta e linear dentro da célula. Em vez disso, ele se curva em forma de laço e forma compartimentos separados dentro do núcleo da célula. Esses mecanismos físicos ajudam a controlar quais genes são ativados ou desativados, influenciando o desenvolvimento, a identidade celular e o risco de doenças.
Para capturar esta complexidade, Yu e colaboradores de todo o mundo combinaram múltiplas técnicas genómicas avançadas. Ao aplicar essas ferramentas tanto aos fibroblastos quanto às células-tronco embrionárias humanas, os pesquisadores montaram um conjunto de dados unificado e altamente detalhado que captura a organização do genoma de vários ângulos.
O que o novo mapa do genoma revela
A análise revelou vários recursos importantes da arquitetura do genoma:
- Mais de 140.000 alças de cromatina dentro de cada célula, juntamente com os elementos específicos que ancoram essas alças e seu papel na regulação genética
- Classificação detalhada dos domínios cromossômicos e sua localização dentro do núcleo
- Modelo 3D de alta resolução de todo o genoma no nível unicelular, mostrando como os genes individuais são organizados em relação aos genes próximos e às regiões regulatórias
Juntos, estes resultados mostram que a composição do genoma pode variar de uma célula para outra. As diferenças estão intimamente ligadas a funções celulares essenciais, como transcrição e replicação do DNA.
Ferramentas de avaliação para estudos de genoma 4D
Como nenhum método experimental pode capturar completamente a organização quadridimensional do genoma, os pesquisadores compararam os pontos fortes e as limitações das técnicas utilizadas. Através de uma extensa avaliação comparativa, identificaram quais as abordagens que funcionam melhor para identificar loops, definir limites de domínio ou identificar mudanças subtis na forma como o ADN se posiciona dentro do núcleo – informação que poderá orientar futuros estudos neste campo.
A equipe também desenvolveu ferramentas computacionais que podem prever como um genoma se dobrará simplesmente com base em sua sequência de DNA. Estas ferramentas permitem prever como as variantes genéticas – incluindo as associadas a doenças – podem alterar a estrutura do genoma 3D sem executar testes laboratoriais complexos.
Implicações para doenças e risco genético
Yu diz que esta capacidade poderia acelerar a detecção de mutações causadoras de doenças e descobrir os mecanismos biológicos por trás de doenças hereditárias que antes eram difíceis de identificar.
“Uma vez que a maioria das variantes associadas às doenças humanas estão localizadas em regiões não codificantes do genoma, é importante compreender como estas variantes afetam a expressão genética essencial e contribuem para a doença”. “A organização do genoma 3D fornece uma estrutura poderosa para prever quais genes podem ser afetados por essas variantes patogênicas”, disse Yu.
Rumo a novos diagnósticos e tratamentos
A pesquisa reforça uma visão crescente na genética de que a leitura de sequências de DNA por si só não é suficiente. A forma física do genoma também desempenha um papel central. Ao vincular o dobramento do DNA, as alças da cromatina, a regulação genética e o comportamento celular, a pesquisa aproxima os cientistas de uma compreensão mais completa de como as instruções genéticas funcionam dentro das células vivas.
Olhando para o futuro, Yu disse que espera que estas ferramentas ajudem os investigadores a descobrir como os erros de dobragem do genoma contribuem para o cancro, distúrbios do desenvolvimento e outras doenças, levando potencialmente a novas técnicas de diagnóstico e terapias baseadas na estrutura do genoma.
“Depois de observar mudanças no genoma 3D em vários tipos de câncer, incluindo leucemia e tumores cerebrais, nosso próximo objetivo é como direcionar e modificar com precisão essas estruturas usando drogas como inibidores epigenéticos”, disse Yu.
