Uma dieta rica em gordura é o que mais contribui para o risco de câncer de fígado. Uma nova pesquisa do MIT esclarece por que isso acontece, mostrando que alimentos gordurosos podem alterar fundamentalmente as células do fígado de forma a aumentar a probabilidade de desenvolvimento de câncer.
Os pesquisadores descobriram que quando o fígado é repetidamente exposto a alimentos ricos em gordura, as células maduras do fígado chamadas hepatócitos sofrem uma grande alteração. Em vez de permanecerem totalmente especializadas, essas células fazem a transição para um estado mais primitivo, semelhante ao das células-tronco. Esta transformação permite-lhes suportar melhor o stress causado pelo excesso de gordura, mas também aumenta o risco de desenvolver cancro ao longo do tempo.
“Se as células forem repetidamente forçadas a lidar com um estresse como uma dieta rica em gordura, elas farão coisas que as ajudarão a sobreviver, mas correndo o risco de aumentar o risco de tumorigênese”, diz Alex K. Schalek, diretor do Instituto de Engenharia e Ciências Médicas (IMES), professor JW Kieckheffer, membro do IMES e do Instituto, e membro do Departamento de Química. Pesquisa Integrativa do Câncer no MIT, MGH, no Ragon Institute no MIT e Harvard, e no Broad Institute no MIT e Harvard.
A equipe também identificou vários fatores de transcrição que parecem regular essa mudança celular. Estes factores podem eventualmente servir como alvos para medicamentos concebidos para reduzir o risco de formação de tumores em indivíduos particularmente vulneráveis.
Shalek; Ömer Yilmaz, professor associado de biologia do MIT e membro do Instituto Koch; e Wolfram Gosling, codiretor do Programa Harvard-MIT em Ciências e Tecnologia da Saúde, são autores seniores do estudo, que foi publicado em 22 de dezembro. célula. O estudante de pós-graduação do MIT, Constantine Joanas, a ex-pós-doutorada do MIT, Jessica Shaw, e o pós-doutorado do Massachusetts General Brigham, Mark Sherman, são co-autores do artigo.
Como os alimentos gordurosos desencadeiam a regressão das células do fígado
Uma dieta rica em gordura pode causar inflamação e acúmulo de gordura no fígado, levando a uma condição conhecida como doença hepática esteatótica. A doença também pode surgir de estresse metabólico de longo prazo, como o consumo excessivo de álcool, e pode progredir para cirrose, insuficiência hepática e, eventualmente, câncer.
Neste estudo, os investigadores procuraram compreender como as células do fígado respondem a nível molecular quando expostas a uma dieta rica em gordura, concentrando-se em quais genes se tornam mais ou menos activos à medida que o stress continua.
Para investigar esse processo, a equipe alimentou ratos com uma dieta rica em gordura e usou sequenciamento de RNA unicelular para analisar células do fígado em estágios-chave do desenvolvimento da doença. Esta abordagem permitiu-lhes acompanhar as mudanças na atividade genética à medida que os animais progrediam da inflamação do fígado para cicatrizes nos tecidos e, finalmente, para o cancro.
Logo no início, os hepatócitos começam a ativar genes que ajudam as células a sobreviver a condições adversas. Estes incluíram genes que reduzem a probabilidade de morte celular programada e promovem o crescimento celular contínuo. Ao mesmo tempo, genes essenciais para a função hepática normal, incluindo genes envolvidos no metabolismo e na secreção de proteínas, são gradualmente desligados.
“Parece realmente uma troca, priorizar o que é melhor para as células individuais sobreviverem num ambiente estressante, em detrimento do que o tecido coletivo deveria fazer”, disse Tzouanas.
Algumas dessas mudanças genéticas ocorreram rapidamente, enquanto outras se desenrolaram mais lentamente. Um declínio na produção de enzimas metabólicas, por exemplo, ocorre durante um longo período de tempo. No final do estudo, quase todos os ratos alimentados com a dieta rica em gordura desenvolveram cancro do fígado.
Por que as células imaturas do fígado alimentam o desenvolvimento do câncer
Os investigadores descobriram que quando as células do fígado estão num estado menos maduro, são mais propensas a desenvolver cancro se ocorrerem mutações prejudiciais.
“Essas células já ativaram os mesmos genes necessários para se tornarem cancerígenas. Elas já se afastaram da identidade madura que, de outra forma, reduziria sua capacidade de proliferação”, disse Tzouanas. “Uma vez que uma célula detecta a mutação errada, então ela está realmente pronta para as corridas e eles já têm uma vantagem sobre as características do câncer.”
O estudo também destacou vários genes que parecem coordenar a transição para um estado celular imaturo. Durante a pesquisa, um medicamento direcionado a um desses genes (o receptor do hormônio tireoidiano) foi aprovado para tratar uma forma grave de doença hepática esteatótica conhecida como fibrose MASH. Além disso, um medicamento que ativa outra enzima identificada no estudo (HMGCS2) está atualmente sendo testado em ensaios clínicos para doença hepática esteatótica.
Outro alvo promissor descoberto pela pesquisa é um fator de transcrição chamado SOX4. Este factor está normalmente activo durante o desenvolvimento embrionário e num número limitado de tecidos adultos (mas não no fígado), tornando a activação nas células do fígado particularmente notável.
Evidência de doença hepática humana
Depois de identificar estas alterações celulares em ratos, os investigadores testaram se padrões semelhantes foram observados em pessoas com doença hepática. Eles analisaram amostras de tecido hepático de pacientes em vários estágios da doença, incluindo aqueles que ainda não tinham câncer.
Os resultados refletiram de perto o que foi observado em ratos. Com o tempo, os genes necessários para a função hepática normal diminuíram, enquanto os genes associados a condições celulares imaturas aumentaram. Os pesquisadores também descobriram que esses padrões de expressão genética poderiam ser usados para prever os resultados de sobrevivência dos pacientes.
“Os pacientes que apresentavam maior expressão desses genes pró-sobrevivência celular e que foram introduzidos em uma dieta rica em gordura viveram menos tempo após desenvolverem tumores”, diz Tzouanas. “E se um paciente tem baixa expressão de genes que sustentam as funções que o fígado normalmente desempenha, ele também vive menos”.
Embora os ratos desenvolvam cancro em cerca de um ano, os investigadores estimam que o mesmo processo nos humanos provavelmente se desenrola ao longo de cerca de 20 anos. O cronograma exato pode variar dependendo da dieta e de outros fatores de risco, incluindo uso de álcool e infecções virais, que podem levar as células do fígado a um estado imaturo.
Os danos provocados pela dieta podem ser revertidos?
A equipa de investigação planeia agora explorar se as alterações celulares causadas por uma dieta rica em gordura podem ser revertidas. Estudos futuros examinarão se o retorno a uma dieta saudável ou o uso de medicamentos para perda de peso, como os agonistas do GLP-1, podem restaurar o comportamento normal das células do fígado.
Eles pretendem investigar mais detalhadamente se os fatores de transcrição identificados no estudo poderiam servir como alvos eficazes de medicamentos para evitar que o tecido hepático danificado progrida para câncer.
“Agora temos todos esses novos alvos moleculares e uma melhor compreensão do que está subjacente à biologia, o que pode nos dar novos ângulos para melhorar os resultados dos pacientes”, disse Shalek.
A pesquisa foi financiada em parte por uma bolsa da Fundação Fannie e John Hertz, uma bolsa de pesquisa de pós-graduação da National Science Foundation, pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Iniciativa de Células-Tronco do MIT por meio da Fundação MIT.
