Por que os neurônios morrem na demência e esse processo pode ser retardado? Uma equipe de pesquisa liderada pelo professor Markus Konrad, diretor do Instituto Helmholtz de Metabolismo e Morte Celular em Munique e Presidente de Biologia Redox Translacional da Universidade Técnica de Munique (TUM), relata na Cell como as células nervosas se protegem da morte celular ferroptótica.
Suas descobertas se concentraram na selenoenzima glutationa peroxidase 4 (GPX4), essencial para prevenir esse tipo de dano celular. Uma única mutação genética que afeta o GPX4 interrompe uma característica anteriormente não reconhecida da função da enzima. Nas crianças que herdam esta mutação, o resultado é uma forma grave de demência de início precoce. Quando o GPX4 está funcionando corretamente, ele posiciona uma pequena alça protéica – descrita como uma “barbatana” – na superfície interna da membrana neuronal. Isto permite que o GPX4 neutralize os peróxidos lipídicos, moléculas prejudiciais que, de outra forma, danificariam a membrana.
Como uma pequena “barbatana” proteica protege os neurônios
“O GPX4 é muito parecido com uma prancha de surf”, diz Konrad. “À medida que suas nadadeiras afundam na membrana celular, ele percorre a superfície interna e desintoxica rapidamente os peróxidos lipídicos à medida que avança”. Em crianças com demência de início precoce, uma mutação pontual remodela esta alça em forma de barbatana. A enzima alterada não consegue mais se inserir adequadamente na membrana, deixando os peróxidos lipídicos livres para se acumularem. Quando isso acontece, a membrana enfraquece, começa a ferroptose, as células se rompem e os neurônios são perdidos.
O estudo começou com três crianças nos Estados Unidos que sofrem de uma forma extremamente rara de demência na primeira infância. Todos os três compartilham a mesma alteração no gene GPX4, identificado como a mutação R152H. Os cientistas usam células de uma criança afetada e restauram-nas para um estado semelhante ao das células estaminais para investigar os efeitos da mutação. Essas células-tronco foram então usadas para desenvolver neurônios corticais e estruturas tridimensionais semelhantes ao cérebro, conhecidas como organoides cerebrais.
Evidências de modelos de camundongos e análise de proteínas
Para explorar a mutação ao nível de todo o organismo, a equipa introduziu a variante R152H num modelo de ratinho. Isto permite-lhes modificar a enzima GPX4 em certos tipos de células nervosas. Os ratos desenvolvem gradualmente problemas motores acentuados, experimentam perda neuronal significativa no córtex cerebral e no cerebelo e exibem respostas neuroinflamatórias robustas. Estas descobertas corresponderam estreitamente ao que foi observado em crianças afetadas e assemelharam-se aos padrões observados em condições neurodegenerativas.
Os pesquisadores também examinaram como os níveis de proteína mudaram em modelos experimentais. Eles encontraram uma semelhança impressionante com aqueles documentados na doença de Alzheimer. Muitas das proteínas que estão aumentadas ou diminuídas em pacientes com Alzheimer mostram a mesma perturbação em ratos sem GPX4 funcional. Este padrão sugere que o estresse ferroptótico pode estar envolvido não apenas nesta condição rara da infância, mas também em distúrbios mais comuns relacionados à demência.
Repensando as origens da demência
“Nossos dados indicam que a ferroptose pode ser uma força motriz por trás da morte neuronal – e não apenas um efeito colateral”, disse o Dr. Svenza Lorenz, um dos primeiros autores. “Até agora, a investigação sobre a demência centrou-se frequentemente nos depósitos de proteínas no cérebro, as chamadas placas ß amilóides. Estamos agora a colocar mais ênfase nos danos nas membranas celulares que desencadeiam esta degeneração em primeiro lugar.”
Experimentos preliminares mostram que o bloqueio da ferroptose pode retardar a morte celular causada pela perda de GPX4 tanto em cultura celular quanto em modelos de camundongos. “Esta é uma importante prova de princípio, mas ainda não é uma terapia”, explica o Dr. Tobias Sibot, nefrologista do LMU University Hospital Munich e co-primeiro autor. Adam Wahida, também primeiro autor, “No longo prazo, podemos imaginar estratégias genéticas ou moleculares para estabilizar esse mecanismo de proteção. Por enquanto, porém, nosso trabalho permanece claramente na área de pesquisa básica.”
A cooperação a longo prazo revela uma pista molecular importante
O projeto reflete uma colaboração científica que já dura muitos anos, incluindo genética, biologia estrutural, investigação em células estaminais e neurociência, com contribuições de dezenas de investigadores de instituições de todo o mundo. “Levamos quase 14 anos para vincular um pequeno elemento estrutural de uma enzima, ainda não identificado, a uma doença humana grave”, diz Conrad. “Projectos como este mostram claramente por que precisamos de financiamento a longo prazo para investigação básica e equipas multidisciplinares internacionais, se quisermos compreender verdadeiramente doenças complexas como a demência e outras doenças neurodegenerativas.”
