Uma oportunidade única de observar a atividade cerebral profunda em indivíduos obesos e desregulados fornece novos insights sobre como o Mounjaro e o tirzepetide, vendido como Zepbound, interagem com o cérebro. As gravações mostraram que a droga reduziu a atividade no centro de recompensa do cérebro, uma região associada aos sons alimentares e aos desejos compulsivos, embora a redução não tenha sido permanente.
Os pesquisadores observaram que a tirzepatida é um peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e um agonista do receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), originalmente desenvolvido para diabetes tipo 2. As primeiras descobertas sugerem que também pode ajudar em condições relacionadas ao controle dos impulsos, incluindo transtorno da compulsão alimentar periódica. No entanto, o novo relatório da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia adverte que os actuais inibidores do GLP-1 e do GIP podem não estar totalmente optimizados para o tratamento destes comportamentos e justifica uma investigação mais aprofundada. O estudo de caso aparece na Nature Medicine.
“Este estudo fornece informações importantes sobre como essas drogas podem funcionar dentro do cérebro e nos guiará à medida que exploramos novas indicações”, disse o autor sênior Casey H. Halpern, MD, professor de neurocirurgia e chefe da divisão de neurocirurgia estereotáxica e funcional. “Até que entendamos melhor suas ações no cérebro, é muito cedo para chamar os inibidores do GLP-1 e do GIP de drogas milagrosas para condições além do diabetes tipo 2 e da obesidade”.
Controle a alimentação e compreenda os danos causados pelo ruído dos alimentos
A alimentação descontrolada é generalizada, afetando muitas pessoas com obesidade, bem como vários transtornos alimentares. O transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP) é considerado o transtorno alimentar mais comum nos Estados Unidos, afetando mais de 3 milhões de indivíduos. Pessoas com TCAP muitas vezes se sentem incapazes de parar de comer e continuam comendo muito depois de se sentirem saciadas.
Regiões cerebrais importantes envolvidas no controle do comportamento alimentar incluem o hipotálamo e o núcleo accumbens (NAc), que serve como um importante centro de recompensa. O NAc ajuda a regular a motivação, o comportamento de busca de prazer e as emoções. Estudos demonstraram que em pessoas com obesidade e TCAP, a sinalização entre o NAc e os circuitos relacionados é interrompida.
Mesmo sem um diagnóstico de TCAP, até 60% das pessoas com obesidade apresentam “desordem alimentar” persistente, um fluxo constante de pensamentos sobre a comida que pode levar a padrões perturbadores e desagradáveis, como compulsão alimentar ou perda de controle sobre a alimentação. O ruído alimentar também é comum na bulimia nervosa e na anorexia nervosa. A pesquisa relacionou a compulsão alimentar a um risco aumentado de suicídio em pessoas com obesidade e distúrbios alimentares, possivelmente ligado a traços impulsivos e instabilidade emocional.
“Desenvolver novas formas de tratar estes pacientes é fundamental”, disse Halpern. “Embora muitas pessoas que tomam inibidores de GLP-1 e GIP relatem uma redução no desejo por comida, esses medicamentos não são aprovados pela FDA para tratar a preocupação alimentar e emoções relacionadas. Na verdade, seus efeitos sobre a atividade cerebral em humanos estão apenas começando a ser estudados.”
Um paciente luta contra obesidade grave e ruído alimentar
Uma mulher de 60 anos, referida no estudo como “Participante 3”, vivia com obesidade grave e resistente ao tratamento e desejo persistente por comida. Ela descreveu pensamentos constantes e intrusivos sobre a comida que muitas vezes a levavam a pedir comida ou lanches ao longo do dia, mesmo quando tentava parar. Ele frequentemente comia até se sentir desconfortavelmente cheio e era particularmente atraído por alimentos doces e salgados, como cupcakes embalados, sanduíches de rosbife de fast-food e batatas fritas. Ela também tinha diabetes tipo 2 e já havia recebido prescrição de dulaglutida, um inibidor do GLP-1, mas isso não reduziu seu peso nem sua obsessão por comida.
Depois de tentar vários tratamentos, incluindo cirurgia bariátrica, medicamentos, terapia comportamental e outras intervenções para distúrbios alimentares, ela se juntou ao ensaio clínico de Halpern. O estudo envolveu uma cirurgia cerebral para implantar eletrodos projetados para eventualmente detectar e interromper desejos antes que eles se transformassem em episódios compulsivos.
Como os sinais cerebrais revelam o início dos desejos
A pesquisa anterior de Halpern identificou um padrão distinto de atividade elétrica no NAc que aparece pouco antes de uma pessoa começar a se fixar na comida e sentir vontade de comer compulsivamente. Esta atividade não aparece quando a pessoa sente fome antes de uma refeição normal. Um teste piloto anterior liderado por Halpern mostrou que o fornecimento de estimulação elétrica de alta frequência ao NAc pode interromper o comportamento alimentar compulsivo exatamente quando esses sinais de desejo surgem.
No presente estudo com quatro participantes, eletrodos de eletroencefalografia intracraniana (EEEG) foram colocados em indivíduos com obesidade e controle de transtornos alimentares. Semelhante aos sistemas usados para epilepsia e doença de Parkinson, o dispositivo registrou a atividade no NAc à medida que os participantes encontravam alimentos conhecidos por desencadear episódios de compulsão alimentar.
Depois de estabelecer as respostas iniciais de cada pessoa, a equipe de pesquisa programou os eletrodos para fornecer estimulação de alta frequência quando sinais relacionados ao desejo fossem detectados. Ao longo de seis meses, os participantes relataram maiores reduções na perda de sensação de controle e menos episódios bilaterais.
Tirzepatide oferece uma rara janela de pesquisa
Antes da cirurgia, o participante 3 recebeu prescrição de tirzepetide para controlar seu diabetes tipo 2, depois que o primeiro inibidor de GLP-1 não o ajudou. Sua dose foi aumentada gradativamente até o máximo antes e depois do implante dos eletrodos, pois o diabetes aumenta o risco de infecção pós-operatória. Isto criou uma oportunidade incomum para os pesquisadores estudarem como a tirzepatida afeta os sinais cerebrais associados ao desejo em tempo real.
“A cirurgia cerebral para implantar eletrodos é invasiva e, portanto, é extremamente raro estudar a atividade cerebral em humanos dessa forma”, diz Halpern. “A investigação alimenta mais investigação; este participante já estava a tomar tirzepatida quando se inscreveu no ensaio, mas antes de qualquer estimulação ser aplicada, proporcionando uma oportunidade única para fazer observações fundamentais sobre como a droga altera os sinais cerebrais.”
Os efeitos da Tirzepatida desaparecem com o tempo
Assim que o Participante 3 atingiu a dose completa de tirzepatida e o eletrodo foi implantado, ele não relatou nenhuma preocupação alimentar e sua atividade NAc refletiu esse silêncio. Aproximadamente cinco meses depois, no entanto, a atividade NAc anteriormente quiescente com sons alimentares agudos reapareceu. Esta mudança sugere que o efeito do tirzepetido na perda de controlo alimentar foi temporário e que os padrões subjacentes de preocupação alimentar ressurgiram.
Outros participantes do estudo que não estavam tomando tirzepatida apresentaram consistentemente maior atividade de NAc e maior frequência de refeições, consistente com observações anteriores do grupo de Halpern. A diminuição dramática no sinal observada apenas no participante 3 sugere fortemente que a tirzepatida suprimiu temporariamente esta atividade.
“Os inibidores do GLP-1 e do GIP são medicamentos incríveis para fazer o que foram projetados para fazer – controle do açúcar no sangue em pessoas com perda de peso com diabetes tipo 2 e obesidade”, disse a investigadora do estudo Kelly Allison, PhD, professora de psiquiatria e diretora do Centro de Peso e Distúrbios Alimentares. “Este estudo nos mostra que eles podem ser eficazes no controle da preocupação alimentar e da compulsão alimentar, mas não na sua forma atual”.
“Embora este estudo tenha apresentado apenas dados de um indivíduo que tomou tirzeptide, ele fornece dados convincentes sobre como os inibidores de GLP-1 e GIP alteram os sinais elétricos no cérebro”, disse o coautor Wonkyung Choi, candidato a doutorado no laboratório de Halpern. “Esses insights inspirarão mais pesquisas para desenvolver um tratamento mais adequado às características compulsivas da obesidade e aos transtornos alimentares relacionados, que seja seguro e duradouro”.
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (7UH3NS103446-03, 1R01MH124760-01A1, R25MH119043 e T32NS091008).
