Os pesquisadores identificaram áreas específicas do genoma humano que são incomumente suscetíveis a alterações genéticas. Estas categorias alteradas podem ser herdadas pelas gerações futuras e têm implicações importantes na forma como os cientistas investigam a genética e as doenças.
As regiões vulneráveis ficam no início dos genes, conhecidas como locais de início da transcrição. Estes são os pontos onde a célula começa a copiar o DNA em RNA. De acordo com um estudo publicado em 26 de novembro na Nature Communications, os primeiros 100 pares de bases após esse ponto de partida sofrem mutações a uma taxa 35% maior do que o esperado pelo acaso.
“Essas sequências são altamente propensas a mutações e estão entre as regiões funcionalmente mais importantes de todo o genoma humano, incluindo sequências codificadoras de proteínas”, explica a Dra. Donette Weghorn, autora correspondente do estudo e pesquisadora do Centro de Regulação Genômica de Barcelona.
Desenvolvimento inicial e mutações em mosaico
A equipe de pesquisa descobriu que muitas dessas mutações adicionais surgem logo após a concepção, durante a primeira rodada da divisão celular fetal. Estas alterações, conhecidas como mutações em mosaico, aparecem apenas em algumas células e não em todo o corpo. Devido a esta distribuição desigual, o hotspot passou despercebido durante muito tempo.
Um pai pode ser portador de uma mutação em mosaico que contribui para a doença sem apresentar sintomas, uma vez que apenas parte dos seus tecidos contém a mutação. Apesar da falta de sintomas, eles ainda podem transmitir essas mutações através dos óvulos ou espermatozoides. Uma criança que herda uma destas mutações em mosaico terá esta presente em todas as células, o que pode causar problemas de saúde.
A análise do genoma em grande escala revela padrões de mutação
Para fazer esta descoberta, os investigadores examinaram locais de início de transcrição em 150.000 genomas do Biobank do Reino Unido e 75.000 genomas do Genome Aggregation Database (gnomAD). Eles então compararam seus resultados com dados de onze estudos familiares que forneceram informações detalhadas sobre a mutação do mosaico.
A análise mostrou que muitos locais de início de genes em todo o genoma acumularam mais mutações do que o esperado. Quando analisaram mais de perto, descobriram que a maior concentração destas mutações adicionais ocorria em regiões iniciais de genes envolvidos no cancro, na função cerebral e no desenvolvimento anormal de órgãos.
Estudos sugerem que essas mutações provavelmente serão prejudiciais. A equipe observou uma forte concentração de mutações perto do local de início ao examinar variantes extremamente raras, que representam mudanças recentes. Este excesso torna-se menor nas variantes mais antigas e mais comuns, indicando que a seleção natural remove gradualmente estas mutações. As famílias portadoras de tais mutações, particularmente em genes ligados à disfunção cerebral ou ao cancro, têm menos probabilidades de as transmitir. Ao longo de várias gerações, essas mutações desaparecem.
Por que o ajuste de modelos mutacionais é necessário
Evitando conclusões falsas e encontrando pistas perdidas
Os resultados destacam potenciais fontes de erro em modelos mutacionais. Essas ferramentas estimam quantas mutações deveriam estar presentes em uma determinada parte do genoma se nada de incomum acontecesse. Os médicos usam essa linha de base para determinar quais mutações merecem mais atenção.
Como os locais de início da transcrição acumulam naturalmente mais mutações do que o anteriormente reconhecido, a linha de base esperada para essas regiões é maior do que as estimativas do modelo atual. Isto significa que os geneticistas precisam atualizar suas ferramentas para evitar interpretações erradas dos resultados.
“Se um modelo não sabe que a região é naturalmente rica em mutações, pode esperar 10 mutações, mas observar 50. Se a linha de base correta for 80, então 50 significa menos do que o esperado e é um sinal de que mutações deletérias foram removidas pela seleção natural.
Esses insights também afetam os estudos genéticos que procuram apenas mutações que aparecem na criança, mas não nos pais. Embora este método funcione para mutações presentes em todas as células, ele não consegue capturar mutações em mosaico, que ocorrem em uma mistura de tecidos. Como resultado, alguns contribuintes importantes para as doenças podem ser ignorados.
“Há um ponto cego neste estudo. Para contornar isso, pode-se observar os padrões de co-ocorrência de mutações para ajudar a identificar a presença de mutações em mosaico. Ou olhar novamente para os dados e observar novamente as mutações nulas que ocorrem perto do início da transcrição dos genes mais afetados pelo hotspot”, disse o Dr.
Por que os locais de início de genes são tão propensos a mutações?
Uma nova fonte de mutação
O estudo descreve o processo de transcrição como rápido e caótico. A maquinaria molecular da célula muitas vezes faz uma pausa e retoma a atividade perto do ponto inicial e às vezes começa a copiar em ambas as direções. Ao mesmo tempo, podem formar-se estruturas temporárias que expõem partes do ADN a danos potenciais.
Segundo os autores, esses momentos de instabilidade tornam os locais de início da transcrição particularmente vulneráveis durante a rápida divisão celular que ocorre imediatamente após a concepção. Embora as células geralmente consigam reparar esses problemas, o estresse do crescimento rápido deixa para trás algumas mutações, como pequenas manchas no genoma.
Os resultados revelam um componente importante que falta na compreensão de como as mutações se formam. Causas conhecidas, como erros de replicação ou danos UV, foram documentadas há décadas. “Encontrar uma nova fonte de mutações, especialmente aquelas que afetam o genoma humano, não acontece com muita frequência”, concluiu o Dr. Weghorn.
