Um regime de vacinação incomum no País de Gales deu aos cientistas algumas das evidências mais claras de que uma vacina pode ajudar a proteger contra a demência. Num novo estudo liderado pela Stanford Medicine, os investigadores examinaram os registos de saúde de adultos mais velhos no País de Gales e descobriram que aqueles que receberam a vacina contra a zona tinham 20% menos probabilidade de serem diagnosticados com demência nos sete anos seguintes do que aqueles que não receberam a vacina.
Resultados, divulgados em 2 de abril a naturezaUm corpo crescente apoia a ideia de que certos vírus que afectam o sistema nervoso podem aumentar a probabilidade de desenvolver demência. Se estas descobertas se mantiverem em trabalhos futuros, sugerem que já pode existir uma forma prática de ajudar a prevenir a demência.
Uma segunda análise, da mesma equipe, foi publicada no dia 2 de dezembro célulaOutro ponto aponta para benefícios potenciais. Nesse estudo, os investigadores relataram que a vacina também poderia ajudar as pessoas que já têm demência, diminuindo a rapidez com que a sua condição piora.
Vírus da herpes zoster, catapora e infecções ao longo da vida
A zona é uma doença viral que causa uma erupção cutânea dolorosa e com bolhas. É causada pelo mesmo vírus que causa a catapora – varicela-zóster. Quando alguém contrai catapora, geralmente na infância, o vírus não sai completamente do corpo. Em vez disso, permanece inativo dentro das células nervosas durante toda a vida. Nos anos posteriores, especialmente em adultos mais velhos ou com sistema imunológico enfraquecido, esse vírus latente pode ser reativado e causar herpes zoster.
Demência, alterações cerebrais e a hipótese viral
A demência afeta atualmente mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo e aproximadamente 10 milhões de novos casos são diagnosticados a cada ano. Durante anos, a maior parte da investigação sobre demência centrou-se na formação de proteínas anormais no cérebro, incluindo as placas e emaranhados que caracterizam a doença de Alzheimer, o tipo mais comum de demência. No entanto, estes esforços ainda não produziram formas bem sucedidas de prevenir ou parar a doença, por isso alguns cientistas voltaram a sua atenção para outros factores potenciais, incluindo a infecção por certos vírus que podem danificar o cérebro ao longo do tempo.
Estudos observacionais anteriores utilizando registos de saúde indicaram que aqueles que receberam a vacina contra herpes zoster tinham menos probabilidade de desenvolver demência. No entanto, este estudo teve uma limitação séria. As pessoas que optam por ser vacinadas são muitas vezes mais preocupadas com a saúde de várias maneiras que são difíceis de medir. Eles podem comer de forma diferente, fazer mais exercícios ou cuidar da saúde com mais regularidade. Sabe-se que estas diferenças de estilo de vida afectam o risco de demência, mas não são registadas em bases de dados médicas.
“Todos estes estudos de associação sofrem do problema fundamental de que as pessoas que são vacinadas têm comportamentos de saúde diferentes dos das pessoas que não o fazem”, disse Pascal Geldsetzer, MD, PhD, professor assistente de medicina e autor sénior do novo estudo. “Geralmente, eles não são vistos como evidências fortes o suficiente para fazer quaisquer recomendações”.
Uma experiência natural rara no País de Gales
Há cerca de dois anos, Geldsetzer percebeu uma oportunidade incomum na forma como Wells lançou seu programa de vacinação contra herpes zoster. A configuração é o que os pesquisadores chamam de “experimento natural” e demonstrou evitar muitos dos preconceitos observados em trabalhos anteriores. Na época, o país usava uma versão da vacina contra herpes zoster que continha uma forma viva atenuada ou enfraquecida do vírus.
O programa nacional teve início em 1º de setembro de 2013. De acordo com a política, qualquer pessoa que complete 79 anos nessa data poderá receber a vacina no ano seguinte. (Pessoas com 78 anos serão elegíveis para um ano no ano seguinte, e assim por diante.) Aqueles que tinham 80 anos ou mais em 1 de Setembro de 2013, estavam sem sorte – nunca seriam elegíveis para a vacina.
Como a elegibilidade depende apenas da idade em uma determinada data limite, a diferença entre estar um pouco abaixo ou acima do limite de idade teve um grande impacto sobre quem recebeu a vacina. Isto permitiu aos investigadores comparar pessoas que tinham 80 anos pouco antes de 1 de setembro de 2013, com aquelas que completaram 80 anos em breve, e ver como a elegibilidade para a vacina alterou os resultados a longo prazo.
De acordo com Geldsetzer, os registos de saúde detalhados disponíveis no País de Gales tornam estes cenários o mais próximo possível de um ensaio clínico randomizado, sem realmente realizá-lo.
Comparação de grupos quase idênticos
Para tirar partido desta configuração, a equipa analisou os registos de saúde de mais de 280.000 idosos com idades entre os 71 e os 88 anos que não sofriam de demência no início do programa de vacinação. Eles então concentraram sua análise naqueles cujos aniversários os colocavam em ambos os lados da linha de elegibilidade, comparando aqueles que completaram 80 anos na semana anterior a 1º de setembro com aqueles que completaram 80 anos na semana seguinte.
“Sabemos que se você pegar aleatoriamente 1.000 pessoas nascidas em uma semana e 1.000 pessoas nascidas uma semana depois, em média não deveria haver nada diferente sobre elas”, disse Geldsetzer. “Tirando essa pequena diferença de idade, eles se parecem.”
Os pesquisadores concluíram que aproximadamente a mesma proporção de pessoas em ambos os grupos procuraram a vacina contra herpes zoster. A diferença importante foi que apenas um grupo um pouco mais jovem, aqueles que ainda não tinham 80 anos em 1º de setembro de 2013, foi autorizado a recebê-lo de acordo com as regras.
“O que torna o estudo tão poderoso é que é essencialmente um ensaio randomizado com um grupo de controle – aqueles que são um pouco velhos para serem elegíveis para a vacina – e um grupo de intervenção – que são jovens o suficiente para serem elegíveis”, disse Geldsetzer.
Medindo a proteção contra micose e demência
A equipa acompanhou os resultados de saúde durante os sete anos seguintes, comparando pessoas da mesma idade que eram elegíveis ou não elegíveis para a vacina. Ao combinar essas informações com as taxas reais de vacinação, eles podem estimar o impacto da vacinação. Cerca de metade dos elegíveis foram vacinados, enquanto quase nenhum dos não elegíveis o foi.
Como esperado, a vacina reduziu as taxas de vacinação em cerca de 37% ao longo de sete anos de acompanhamento, consistente com os dados dos ensaios clínicos. (A eficácia das vacinas vivas atenuadas diminui com o tempo.)
Em 2020, quando as pessoas estudadas tinham cerca de 86 e 87 anos, uma em cada oito tinha demência. Entre aqueles que receberam a vacina contra herpes zoster, no entanto, a demência teve 20% menos probabilidade de ser diagnosticada do que entre aqueles que não o fizeram.
“Foi uma descoberta realmente interessante”, disse Geldsetzer. “Este enorme sinal de proteção estava lá, como você viu nos dados”.
Outras explicações estão descartadas
Os pesquisadores procuraram então outros fatores que pudessem explicar a diferença nas taxas de demência. Eles descobriram que os dois grupos eram altamente semelhantes em todas as características que podiam medir. O nível de escolaridade era o mesmo para pessoas qualificadas e não qualificadas. Aqueles que eram elegíveis para a vacina contra herpes zoster não tinham maior probabilidade de receber outras vacinas ou terapias preventivas, e não tinham menor probabilidade de ter doenças comuns, como diabetes, doenças cardíacas ou câncer.
A única diferença clara entre os grupos foi um menor número de diagnósticos de demência entre aqueles que tiveram acesso à vacina contra herpes zoster.
“Devido à forma única como a vacina foi implementada, o potencial de viés na análise é muito menor do que normalmente seria”, disse Geldsetzer.
Ainda assim, a equipa examinou os dados de várias formas alternativas, tais como examinar diferentes janelas etárias ou concentrar-se apenas nas mortes que listaram a demência como causa. Não importa como cortem os dados, a ligação entre a vacinação e a redução do risco de demência permanece.
“O sinal nos nossos dados era tão forte, tão claro e tão persistente”, disse ele.
Benefícios do declínio precoce à demência avançada
Em seguida, os investigadores perguntaram se os benefícios aparentes da vacina se limitavam à prevenção da demência ou se se estendiam a pessoas que já apresentavam sinais de problemas cognitivos. Usando a mesma estrutura de teste naturalista, eles examinaram uma ampla gama de resultados, desde alterações cognitivas leves até demência em estágio avançado.
Muitos casos de demência apresentam períodos de comprometimento cognitivo leve – déficits de memória e habilidades cognitivas que não interferem na vida independente, disse Geldsetzer.
A equipe observou que aqueles que receberam a vacina contra herpes zoster tinham menos probabilidade de serem diagnosticados com comprometimento cognitivo leve durante o período de acompanhamento de nove anos do que aqueles que não foram vacinados.
Também analisaram pessoas que já sofriam de demência no início do programa de vacinação galês. Neste grupo, os resultados foram particularmente interessantes. As pessoas com demência que receberam a vacina contra herpes zoster tiveram uma probabilidade significativamente menor de morrer de demência nos nove anos seguintes (conforme indicado nos seus atestados de óbito) do que aquelas que não receberam a vacina, sugerindo que a doença progrediu mais lentamente no grupo vacinado.
No total, quase metade dos 7.049 idosos galeses que sofriam de demência quando o programa começou morreram de demência durante o acompanhamento. Entre aqueles com demência que receberam a vacina, apenas 30% morreram de demência.
“A parte mais emocionante é que isto realmente sugere que a vacina contra herpes zoster não só tem um benefício preventivo e retardado para a demência, mas também tem potencial terapêutico para pessoas que já têm demência”, disse Geldsetzer.
A forte influência entre as mulheres levanta novas questões
Outro padrão surpreendente surgiu quando os pesquisadores compararam os resultados relativos ao sexo. O efeito protetor da vacina contra herpes zoster contra a demência parece ser mais forte nas mulheres do que nos homens. Geldsetzer observou que isso poderia refletir diferenças biológicas no sistema imunológico ou diferenças na forma como a demência se desenvolve em homens e mulheres. Em média, as mulheres tendem a desenvolver respostas de anticorpos mais elevadas após a vacinação, e o herpes zoster é mais comum em mulheres do que em homens.
Neste momento, os cientistas ainda não sabem exactamente como a vacina poderá proporcionar protecção. Ainda não está claro se estimula fortemente o sistema imunológico, reduz a frequência com que o vírus varicela-zóster é reativado ou atua por meio de outra via inteiramente diferente.
Também não se sabe se uma nova vacina contra herpes zoster, que utiliza apenas certas proteínas do vírus e é mais eficaz na prevenção do herpes zoster, teria um efeito semelhante ou até mais forte no risco de demência.
Dados globais e o impulso para ensaios randomizados
Geldsetzer espera que estas descobertas encorajem mais investimentos nesta linha de pesquisa.
“Investir pelo menos um subconjunto dos nossos recursos para investigar estas vias poderia levar a avanços no tratamento e na prevenção”, disse ele.
Nos últimos dois anos, a sua equipa examinou registos de saúde de outros países, incluindo Inglaterra, Austrália, Nova Zelândia e Canadá, que tiveram implementações de vacinas granulares semelhantes. Os resultados desse conjunto de dados ecoaram o que foi visto no País de Gales. “Continuamos a ver este forte sinal de proteção para a demência depois do conjunto de dados”, disse ele.
O próximo passo que Geldsetzer pretende é um grande ensaio clínico randomizado, que forneceria a evidência mais rigorosa até agora sobre se a vacina realmente reduz a demência. Nesse estudo, os participantes seriam designados aleatoriamente para receber a vacina viva atenuada contra herpes zoster ou uma injeção de placebo.
“Este seria um ensaio muito simples e prático porque temos uma única intervenção que sabemos ser segura”, disse ele.
Geldsetzer está a procurar apoio filantrópico para financiar o trabalho, uma vez que a vacina viva atenuada já não está patente, embora seja o tipo de vacina para a qual ele reuniu fortes evidências a partir de experiências naturais.
Ele também observou que tais ensaios podem mostrar resultados significativos de forma relativamente rápida. Nos dados de Wells, quando os investigadores traçaram as taxas de demência para pessoas elegíveis para a vacina versus pessoas inelegíveis, as duas curvas começaram a divergir após cerca de um ano e meio.
Um pesquisador da Universidade de Economia e Negócios de Viena também contribuiu para o trabalho.
A pesquisa recebeu financiamento da Iniciativa Phil e Penny Knight para Resiliência Cerebral, do Centro de Saúde Digital de Stanford, do Instituto Nacional de Envelhecimento (concessão R01AG084535), do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (concessão DP2AI171011) e do BioHub, São Francisco.
