Nos últimos 70 anos, a hidralazina tem sido uma ferramenta essencial na medicina – uma defesa de primeira linha contra a hipertensão potencialmente fatal, especialmente durante a gravidez. Mas apesar do seu papel essencial, um mistério fundamental permaneceu: ninguém conhecia o seu “modo de ação” – basicamente como funciona a nível molecular, o que determina a eficácia, a segurança e o que pode tratar.
Nos últimos 70 anos, a hidralazina tem sido uma ferramenta essencial na medicina – uma defesa de primeira linha contra a hipertensão potencialmente fatal, especialmente durante a gravidez. Mas apesar do seu papel essencial, um mistério fundamental permaneceu: ninguém conhecia o seu “modo de ação” – basicamente como funciona a nível molecular, o que determina a eficácia, a segurança e o que pode tratar.
“A hidralazina é um dos vasodilatadores mais antigos já inventados e ainda é um tratamento de primeira linha para a pré-eclâmpsia – um distúrbio hipertensivo que é responsável por 5 a 15% das mortes maternas em todo o mundo”, disse Kyosuke Shishikura, médico-cientista da Universidade da Pensilvânia. “Isso vem de uma era ‘pré-alvo’ de descoberta de medicamentos, quando os pesquisadores confiavam no que viam pela primeira vez nos pacientes e só mais tarde tentavam explicar a biologia por trás disso”.
Agora Shishikura, orientador de pós-doutorado da Penn Megan Matthews, e colaboradores resolveram esse enigma de longa data.
Em um artigo de pesquisa publicado A ciência avança, Eles descobriram o mecanismo de ação da hidralazina e, ao fazê-lo, revelaram uma ligação biológica inesperada entre distúrbios hipertensivos e câncer cerebral. As descobertas destacam como o tratamento crónico pode revelar novas possibilidades terapêuticas e ajudar a conceber medicamentos mais seguros e eficazes tanto para a saúde materna como para o cancro cerebral.
“A pré-eclâmpsia afetou gerações de mulheres da minha própria família e está afetando desproporcionalmente as mães negras nos Estados Unidos”, disse Matthews. “Compreender como a hidralazina funciona a nível molecular proporciona um caminho para tratamentos mais seguros e seletivos para a hipertensão relacionada com a gravidez – melhorando potencialmente os resultados para as pacientes de maior risco”.
A hidralazina bloqueia uma enzima sensível ao oxigênio
A equipe descobriu que a hidralazina bloqueia uma enzima sensível ao oxigênio chamada 2-aminoetanotiol dioxigenase (ADO) – um interruptor molecular que informa aos vasos sanguíneos quando devem se contrair.
“O ADO é como um alarme que toca quando o oxigênio começa a diminuir”, diz Matthews. “A maioria dos sistemas do corpo leva tempo; eles têm que copiar o DNA, produzir RNA e produzir novas proteínas. O ADO ignora isso. Ele aciona um interruptor bioquímico em segundos.”
A hidralazina atua ligando-se e bloqueando o ADO, o que significa que efetivamente “silencia” o alarme de oxigênio. Uma vez silenciada a enzima, as proteínas sinalizadoras que ela normalmente degrada – chamadas reguladores da sinalização da proteína G (RGS) – permanecem estáveis.
Shishikura disse que a proteína RGS produzida diz aos vasos sanguíneos para pararem de se contrair, anulando efetivamente o sinal de “encolhimento”. Reduz os níveis intracelulares de cálcio, que ele chama de “principal regulador da tensão vascular”. À medida que os níveis de cálcio diminuem, os músculos lisos das paredes dos vasos sanguíneos relaxam, causando vasodilatação e diminuição da pressão arterial.
Câncer cerebral causado por pré-eclâmpsia: um objetivo comum
Antes deste estudo, os investigadores e médicos do cancro tinham começado a suspeitar que a ADO era importante no glioblastoma, onde os tumores muitas vezes têm de sobreviver em bolsas de muito baixo nível de oxigénio, explica Shishikura. Níveis mais elevados de ADO e dos seus metabolitos foram associados a doenças mais agressivas, sugerindo que o bloqueio desta enzima pode ser uma estratégia poderosa, mas ninguém tinha bons inibidores para testar esta ideia.
Para verificar se a hidralazina era um concorrente, Shishikura trabalhou em estreita colaboração com bioquímicos estruturais da Universidade do Texas, que usaram cristalografia de raios X, uma técnica de imagem de alta resolução, para visualizar a hidralazina ligada ao centro metálico do ADO, e com neurocientistas da Universidade da Flórida, que testaram os efeitos da droga em células cancerosas do cérebro.
Eles descobriram que a via ADO, que regula a constrição vascular, ajuda as células tumorais a sobreviver em um ambiente com baixo teor de oxigênio. Ao contrário da quimioterapia, que visa matar todas as células de uma vez, a hidralazina perturba o ciclo de detecção de oxigénio, desencadeando a “senescência” celular ou um estado dormente e sem divisão nas células do glioblastoma, interrompendo eficazmente o crescimento sem mais inflamação ou resistência.
Desbloquear o potencial para outros tratamentos que salvam vidas
As suas descobertas destacam como o tratamento crónico pode revelar novas possibilidades terapêuticas e ajudar a conceber medicamentos mais seguros e eficazes tanto para a saúde materna como para o cancro cerebral.
O próximo passo, dizem eles, é desenvolver a química para criar novos inibidores de ADO que sejam mais específicos do tecido e melhores na passagem da barreira hematoencefálica, ou na exploração de pontos fracos para que atinjam com mais força o tecido tumoral, poupando o resto do corpo.
Matthews também está trabalhando para continuar projetando soluções médicas de próxima geração, revelando a mecânica de tratamentos clinicamente testados e conhecidos.
“É raro que um medicamento cardiovascular antigo nos ensine algo novo sobre o cérebro”, diz Matthews, “mas é exatamente isso que esperamos encontrar mais: ligações incomuns que podem significar novas soluções”.
Megan L. Mathews é professora assistente Departamento de Química na Escola de Artes e Ciências da Universidade da Pensilvânia.
Kyosuke Shishikura é pesquisador de pós-doutorado no Matthews Group da Penn Arts and Sciences.
Outros autores incluem Eric W. Bar, Zev A. Binder, Kelly Hicks e Donald M. da Universidade da Pensilvânia. O’Rourke incluído; Ren-Ming Hu e Ji Wang da Academia Chinesa de Ciências Snehill R; Chilkamari, do Instituto de Tecnologia da Geórgia; Jiasong Li, da Universidade Agrícola de Nanjing; Katelyn A. Bustin e William H. Parsons do Oberlin College; Universidade Estadual da Pensilvânia J. Martin Bollinger Jr.; Maha Ayub, da Universidade Thomas Jefferson; Yiming Chen e Kirill A. da Universidade da Flórida. Martemianov; Thomas P. da Universidade de Oxford. Kili; e Zhongtao Lin, da Universidade de Washington, em St. Louis.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIDA 1DP1DA051620, DA036596 e NCI R37CA285434); Fundação Nacional de Ciência (CHE-2204225); a Sociedade Americana do Câncer (129784-IRG-16-188-38-IRG); Subsídios para novos empreendimentos da Fundação Charles E. Kauffman; financiamento de pesquisa universitária; Fundação Astellas para Pesquisa em Distúrbios Metabólicos; e o Fundo Herbert e Diane Bischoff.
