As células frequentemente encontram situações que podem danificá-las ou até mesmo levar à morte celular. Para continuar trabalhando, eles devem ajustar rapidamente quais genes estão ativos para que possam se proteger. As células cancerígenas enfrentam desafios mais graves porque o ambiente que rodeia um tumor é muitas vezes difícil e instável. No entanto, desenvolvem-se através da activação de programas genéticos que apoiam a capacidade de tumores maiores crescerem e se espalharem para novas áreas do corpo.
Até agora, não estava claro como as células cancerosas transformavam um ambiente estressante em uma vantagem. Os investigadores Rockefeller suspeitavam que a resposta viria da compreensão de como a maquinaria de transcrição da célula detecta estas condições e altera a sua actividade. O seu trabalho identificou agora um interruptor molecular dentro das células do cancro da mama que redirecciona a actividade genética para a tolerância ao stress e a expansão do tumor.
Pesquisas, relatórios Biologia Química da Naturezaindicando um potencial novo alvo terapêutico.
“Este mecanismo de nível de transcrição anteriormente desconhecido ajuda as células cancerígenas a sobreviver a condições estressantes, portanto, direcioná-lo poderia interromper um mecanismo chave de sobrevivência do qual alguns tipos de câncer dependem”, disse o primeiro autor Ran Lin, pesquisador associado do Laboratório de Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade Rockefeller. “Este é outro exemplo de como a investigação básica pode abrir caminhos terapêuticos promissores.”
“Descobrimos que esta mudança molecular é mediada por um complexo de transcrição genérico que normalmente é necessário para todos os genes codificadores de proteínas”, disse Robert Roeder, chefe do laboratório. “Mas o mais inesperado foi que as suas subunidades individuais poderiam ser reaproveitadas para diferentes funções fisiológicas – incluindo uma função que permite às células cancerígenas sobreviver e crescer em ambientes de elevado stress”.
Principais players de transcrição e o papel do MED1
A RNA polimerase II, também chamada Pol II, é a enzima responsável pela transcrição de genes codificadores de proteínas em células eucarióticas. A Pol II foi originalmente descoberta por Roeder e frequentemente trabalha em conjunto com o complexo Mediador, um grande coativador composto por 30 subunidades, para iniciar as primeiras etapas da transcrição. Ajustes adicionais no RNA resultante podem ocorrer através de modificações pós-transcricionais, que afetam ainda mais a expressão genética.
Uma importante subunidade mediadora é MED1. É necessário para a transcrição da Pol II em muitas células, incluindo o câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER + BC), uma das categorias mais comuns de câncer de mama.
O laboratório de Roeder mostrou anteriormente que a interação entre o receptor de estrogênio e o MED1 ativa fortemente a expressão gênica em ER+ BC. Em alguns casos, esta interação pode até reduzir a eficácia dos medicamentos contra o câncer. Estas descobertas anteriores levaram Lin a questionar se o MED1 poderia apoiar a sobrevivência das células cancerígenas quando as células estão sob stress.
Investigando MED1 e Acetilação
LIN começa testando se o MED1 sofre acetilação. A acetilação envolve a adição de um grupo acetila a uma proteína, e essa alteração química pode alterar o funcionamento das proteínas. Os cientistas reconhecem cada vez mais o impacto da acetilação no crescimento do tumor, na proliferação do cancro e na resistência ao tratamento.
Depois que Lin confirmou que o MED1 estava acetilado, ele investigou como essa modificação afetava sua atividade sob condições de estresse. Os pesquisadores expuseram as células a uma variedade de estresses, incluindo hipóxia (falta de oxigênio), estresse oxidativo e estresse térmico.
Resposta ao estresse por meio da desacetilação
A equipe descobriu que durante o estresse, uma proteína conhecida como SIRT1 remove grupos acetil do MED1. Este processo, conhecido como “desacetilação”, permite que o MED1 faça parceria com a Pol II de forma mais eficaz, aumentando a probabilidade de ativação de genes protetores.
Para examinar melhor este mecanismo, os investigadores desenvolveram uma versão do MED1 que carece de seis locais de acetilação específicos, tornando-o incapaz de acetilar. Eles então introduziram essa proteína modificada em células de câncer de mama ER+, onde o MED1 natural foi removido usando CRISPR.
Os resultados foram claros: quer o MED1 não pudesse ser acetilado devido a condições estressantes ou simplesmente não pudesse ser acetilado, o resultado foi o mesmo. Células de câncer de mama contendo MED1 desacetilado formam tumores que crescem mais rapidamente e apresentam maior resistência ao estresse.
Uma mudança regulatória ligada ao crescimento do tumor
“Nosso trabalho revela que a acetilação e a desacetilação do MED1 atuam como um interruptor regulatório que ajuda as células cancerígenas a reprogramar a transcrição em resposta ao estresse, apoiando tanto a sobrevivência quanto o crescimento”, disse Lin. “No cancro – particularmente no cancro da mama ER+ – esta via pode ser cooptada ou intensificada para impulsionar o crescimento anormal e a sobrevivência. Esperamos que estes conhecimentos informem o desenvolvimento futuro de medicamentos, particularmente para o cancro da mama e talvez outras doenças malignas que dependem da reprogramação genética induzida pelo stress”.
“Esta via regulatória do MED1 parece fazer parte de um paradigma mais amplo no qual a acetilação regula os fatores de transcrição”, acrescentou Roeder. “Nosso trabalho anterior sobre o p53 ajudou a estabelecer esse princípio. Continuar a explorar esses mecanismos fundamentais nos permitirá identificar caminhos que podem, em última análise, ser explorados para fins terapêuticos”.
