Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, trabalhando com cientistas da Northwestern University, desenvolveram uma estratégia de imunoterapia para tratar uma das formas mais agressivas e mortais de câncer no cérebro. Seu método se baseia em nanoestruturas cuidadosamente projetadas, feitas de materiais extremamente pequenos, que podem transportar compostos potentes no combate ao câncer para o cérebro por meio de simples gotas nasais. Em estudos envolvendo ratos, esta abordagem tratou com sucesso o glioblastoma, estimulando o sistema imunológico do cérebro. A técnica evita a invasividade observada em tratamentos semelhantes atualmente em desenvolvimento.
Os resultados foram divulgados este mês PNAS.
Por que o glioblastoma é tão difícil de tratar?
O glioblastoma se desenvolve a partir de astrócitos, um tipo de célula cerebral, e é o tumor cerebral maligno mais comum, afetando cerca de três em cada 100.000 pessoas nos EUA. A doença progride rapidamente e é quase sempre fatal. O maior obstáculo no tratamento é levar medicamentos eficazes ao cérebro.
“Queríamos mudar esta realidade e desenvolver um tratamento não invasivo que ativasse o sistema imunológico para atacar o glioblastoma”, disse Alexander H. Stegg, PhD, professor e vice-presidente de pesquisa do Departamento de Neurocirurgia da Família Taylor da Washington Medicine e co-autor correspondente do estudo. Stegg também atua como diretor de pesquisa do Brain Tumor Center do Burns-Jewish Hospital e do Seitman Cancer Center, com sede em Washou Medicine. “Através deste estudo, mostramos que nanoestruturas projetadas com precisão, chamadas ácidos nucleicos esféricos, podem ativar poderosas vias imunológicas no cérebro com segurança e eficácia. Isso redefine como a imunoterapia contra o câncer pode ser alcançada em tumores de difícil acesso.”
Reativando o sistema imunológico com a nanomedicina da via STING
O glioblastoma é frequentemente referido como um “tumor frio” porque não provoca naturalmente uma resposta imunológica forte. Ao contrário dos “tumores quentes”, que respondem melhor à imunoterapia, o glioblastoma tende a escapar à detecção. Os cientistas estão explorando maneiras de estimular uma via conhecida como STING, abreviação de estimulador do gene do interferon. Esta via é ativada quando as células reconhecem DNA estranho, montando uma defesa imunológica.
Estudos anteriores demonstraram que os medicamentos podem preparar o sistema imunológico para atacar o glioblastoma, ativando a via STING. A desvantagem é que esses medicamentos se degradam rapidamente e devem ser injetados diretamente no tumor para serem eficazes. Como são necessárias doses múltiplas, isso requer um procedimento altamente invasivo.
“Queríamos realmente que os pacientes passassem por isto quando já estivessem doentes, e pensei que poderíamos usar a plataforma circular de ácido nucleico para administrar estes medicamentos de uma forma não invasiva”, disse Akanksha Mahajan, PhD, pesquisador de pós-doutorado no laboratório Stegg e primeiro autor do estudo.
Fabricação de nanoestruturas de núcleo de ouro para entrega nariz-cérebro
Para enfrentar esse desafio, o co-autor do grupo de Stegg, Chad A. Mirkin, PhD, fez parceria com Rothman, diretor do Instituto Internacional de Nanotecnologia e professor de química na Northwestern University. Mirkin desenvolveu ácidos nucléicos esféricos, que são partículas em nanoescala densamente revestidas com DNA ou RNA. Estas estruturas demonstraram ser mais eficazes do que os sistemas de entrega tradicionais.
Juntas, as equipes projetaram uma versão especial de ácido nucleico esférico contendo um núcleo de nanopartículas de ouro e pequenos fragmentos de DNA que ativam a via STING em células imunológicas específicas. Para transportar esses compostos para o cérebro, os pesquisadores usaram as passagens nasais como ponto de entrada.
A administração intranasal para terapias direcionadas ao cérebro já foi estudada antes, mas nenhuma terapia em nanoescala mostrou anteriormente a capacidade de ativar o sistema imunológico contra tumores cerebrais usando esta via.
“Esta é a primeira demonstração de que podemos aumentar a ativação das células imunológicas em tumores de glioblastoma quando fornecemos terapêutica em nanoescala do nariz ao cérebro”, disse Mahajan.
Rastreando as nanogotas enquanto elas viajam para o cérebro
Os pesquisadores pretendiam demonstrar tanto a entrega seletiva ao cérebro quanto a ativação adequada das células imunológicas alvo. Eles anexaram uma etiqueta molecular a ácidos nucléicos esféricos que brilhavam sob luz infravermelha próxima. Depois de administrar as nanogotas a camundongos com glioblastoma, eles observaram as partículas viajando ao longo das principais vias nervosas que conectam a região da boca ao cérebro.
Uma vez lá, a resposta imunológica desencadeada pela nanomedicina concentra-se em células imunológicas específicas dentro do tumor. Alguma atividade também foi detectada em gânglios linfáticos próximos. É importante ressaltar que a terapia não é amplamente distribuída por todo o corpo, o que ajuda a reduzir a chance de efeitos colaterais indesejados.
Outros testes mostraram que as células imunológicas dentro e ao redor do tumor ativaram a via STING, permitindo-lhes montar um poderoso ataque contra o câncer.
Combinando tratamentos para erradicar o tumor e prevenir a recorrência
Quando a nanoterapia foi combinada com medicamentos que ajudam a activar os linfócitos T, outro importante tipo de célula imunitária, o tratamento de duas doses erradicou os tumores dos ratos e criou uma imunidade duradoura que impediu o regresso do cancro. Esses resultados foram significativamente melhores do que aqueles observados com as atuais terapias direcionadas ao STING.
Stegg observa que é improvável que a estimulação da via Sting por si só cure o glioblastoma. Os tumores usam estratégias diferentes para enfraquecer ou desligar o sistema imunológico. Seu grupo está explorando maneiras de incorporar propriedades adicionais de ativação imunológica em suas nanoestruturas, o que poderia permitir que vários alvos terapêuticos fossem abordados com um único tratamento.
“Esta é uma abordagem que oferece esperança para tratamentos mais seguros e eficazes para o glioblastoma e outros cancros potencialmente resistentes à imunoterapia, e marca um passo importante em direção à aplicação clínica”, disse Stegg.
Financiamento e divulgação do estudo
Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional do Câncer do NIH (concessões números P50CA221747 e R01CA275430), NIH (concessões R01CA120813, R01NS120547 e R01CA272639), a Melanoma Research Foundation, o Northsey Cancer Center do University of Chicago Cancer Center. Subsídios da Cellularity, Alnylam e AbbVie. A imagem no Siteman Cancer Center foi apoiada por Small Animal Cancer Imaging NIH Instrumentation Grants S10OD027042, S10OD025264 e National Cancer Institute Cancer Center Grant P30CA091842. PET e MRI Imaging Robert H. foi apoiado pela bolsa P30CA060553 do Lurie Comprehensive Cancer Center.
O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente a opinião oficial do NIH.
Conflitos de interesses: Alexander Stegg é Exicure Inc. Acionista da, que desenvolve a plataforma terapêutica SNA. Mirkin é acionista da Flashpoint, que desenvolve terapêuticas baseadas em SNA. Stegg e Mirkin são co-inventores da patente US20150031745A1, que descreve nanoconjugados SNA para cruzar a barreira hematoencefálica.
