Novos estudos estão revelando como as drogas que atuam no sistema do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) afetam as redes cerebrais associadas à náusea, à sede e ao comportamento orientado à recompensa. Os medicamentos GLP-1 incluem tratamentos comumente usados, como semaglutida (Ozempic, Wegovi), liraglutida (Victoza, Saxenda) e tirzepatida (Moungaro, Zepbound). As descobertas serão apresentadas na Neuroscience 2025, a reunião anual da Society for Neuroscience e o maior evento global para novas pesquisas em ciências e saúde do cérebro.
Os medicamentos que atuam através do sistema GLP-1 são amplamente prescritos para diabetes tipo 2 e obesidade. Eles imitam um hormônio natural liberado no trato digestivo após comer e sinalizam ao cérebro para reduzir a fome. Embora estes medicamentos sejam eficazes, até 40% das pessoas que os tomam apresentam efeitos secundários como náuseas e vómitos, que muitas vezes levam à descontinuação do tratamento. Os cientistas estão agora a examinar se as ações benéficas dos medicamentos GLP-1 podem ser distinguidas das desagradáveis, e se estes medicamentos podem ter aplicações terapêuticas adicionais.
Principais novas descobertas sobre o cérebro e o comportamento
As novas descobertas de hoje mostram que:
Doses baixas do medicamento tergepatida, um “agonista duplo” que atua, em parte, ativando o receptor GLP-1, juntamente com o hormônio oxitocina, causaram perda de peso em camundongos obesos sem efeitos colaterais gastrointestinais. (James E. Blevins, Universidade de Washington)
Os neurônios no postrema – o centro do vômito no cérebro – são importantes tanto para a perda de peso quanto para as náuseas em resposta aos medicamentos GLP-1 em camundongos. (Warren Yakawicz, Universidade de Michigan)
Em ratos, a ativação dos receptores GLP-1 nas células centrais da amígdala ativa um circuito cerebral recentemente identificado que suprime os sinais alimentares baseados no prazer. (Ali D. Guler, Universidade da Virgínia)
Os agonistas do receptor GLP-1 suprimem o apetite e também a sede, e uma região do prosencéfalo em camundongos chamada área pré-óptica mediana parece estar envolvida nesse efeito. (Derek Daniels, Universidade de Buffalo)
“A investigação demonstra os efeitos destes medicamentos no cérebro para além do tratamento da diabetes e da obesidade, através de mecanismos que ainda não são totalmente compreendidos”, disse Lorenzo Leggio, MD, PhD, médico-cientista e diretor clínico do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (NIDA), parte dos Institutos Nacionais de Saúde. “A terapia com GLP-1 tem múltiplos efeitos sinérgicos que podem ser úteis no tratamento de doenças crônicas com mecanismos neurais sobrepostos, incluindo transtorno da compulsão alimentar periódica e transtornos de dependência”.
O estudo foi financiado por agências nacionais, incluindo os Institutos Nacionais de Saúde (NIH), o Departamento de Assuntos de Veteranos (VA) e organizações privadas. Os autores são os únicos responsáveis pelo conteúdo, que não representa necessariamente as opiniões do NIH ou VA. Credenciais de mídia são necessárias para acesso completo presencial e on-line ao Neuroscience 2025.
Destaques da coletiva de imprensa do GLP-1
- Os medicamentos GLP-1 tratam eficazmente a diabetes tipo 2 e a obesidade, suprimindo o apetite, mas estes medicamentos provocam frequentemente efeitos secundários gastrointestinais, como náuseas e vómitos, bem como diminuição de outros comportamentos motivados, como a sede.
- Trabalhando com modelos de roedores, a pesquisa mostra que os medicamentos GLP-1 afetam o processamento de recompensas no cérebro, e estão em andamento esforços contínuos para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais desses medicamentos.
A oxitocina pode aumentar os benefícios de perda de peso do tirzepetido
James E. Blevins, Resumo PSTR033.02
- Tirzepatida (TZP; Mounjaro®) é um agonista duplo do receptor GLP-1 (GLP-1R) / receptor polipeptídico insulinotrópico dependente de glicose (GIPR) aprovado para obesidade e diabetes tipo 2, mas pode causar náuseas, vômitos e perda de massa muscular. A oxitocina, hormônio conhecido por seu papel no comportamento social, pode reduzir o peso corporal sem causar náuseas ou vômitos.
- Neste estudo, ratos obesos foram tratados com baixas doses de TZP juntamente com ocitocina. Os pesquisadores monitoraram as mudanças no peso corporal e na ingestão de caulim – uma argila macia que os animais consomem quando estão enjoados – durante 28 dias.
- A ocitocina e a dose baixa de TZP produziram, cada uma, uma redução de 6 a 7% no peso corporal quando usadas isoladamente, mas a combinação quase dobrou o efeito para 11%. Diminuição da ingestão alimentar e da massa gorda corporal sem aumento do consumo de caulim, indicando ausência de desconforto gastrointestinal.
- Estes resultados sugerem que a adição de uma dose baixa de TZP à oxitocina pode melhorar a perda de peso, reduzindo os efeitos colaterais desagradáveis.
Identificando regiões cerebrais responsáveis por náuseas e perda de peso
Warren Yakawicz, resumo PSTR083.12
- Os agonistas do receptor GLP-1 reduzem o apetite e promovem a perda de peso, agindo no cérebro. No entanto, muitas vezes causam náuseas e vômitos. Para compreender como estes efeitos são regulados, os investigadores examinaram duas regiões principais do cérebro: o núcleo do trato solitário (NTS) – envolvido na saciedade – e a área postrema – envolvida no vómito.
- Embora as células NTS contendo receptores de GLP-1 ajudem naturalmente a regular o peso corporal, a perda de peso não foi alcançada atacando diretamente esta região com agonistas do receptor de GLP-1. Em contraste, atingir o postrema – o centro do vômito no cérebro – produz perda de peso e náusea.
- Os resultados indicam que a área postrema é central para os efeitos benéficos e aversivos dos agonistas do receptor GLP-1. Separar a supressão do apetite das náuseas será o foco principal para melhorar esses medicamentos.
Um circuito cerebral recentemente identificado que amortece a alimentação orientada por recompensas
Ali d. Gular, Abstrato PSTR151.06
- Os agonistas dos receptores GLP-1 podem reduzir o apetite e o peso corporal, mas as vias neurais precisas por trás desses efeitos ainda estão sendo mapeadas. Usando ratos geneticamente modificados, os pesquisadores mostraram que a droga GLP-1 afeta dois sistemas cerebrais principais: um que regula o apetite e outro que reduz o desejo por alimentos altamente “recompensadores”.
- A equipe estudou células que expressam o receptor GLP-1 na amígdala central. Quando ativadas, essas células reduzem a ingestão de alimentos. Eles enviam sinais para a área tegmental ventral, que é importante para a resposta da dopamina a estímulos “recompensadores”.
- A ativação desses neurônios centrais da amígdala reduz a atividade da dopamina neste circuito de recompensa, revelando uma via que conecta a amígdala, o tronco cerebral e o mesencéfalo. Este circuito parece ser relevante para a alimentação orientada para o prazer, a alimentação compulsiva, o vício e outras condições que envolvem comportamentos relacionados à recompensa.
Como os medicamentos GLP-1 afetam os sinais de sede e hidratação
Derek Daniels, resumo PSTR083.03
- Os agonistas do receptor GLP-1 diminuem a ingestão de alimentos e também diminuem a sede. Os ratos Brattleboro, uma estirpe específica de laboratório, são particularmente sensíveis a este efeito supressor da sede.
- Os pesquisadores observaram que as regiões do cérebro envolvidas na sede – incluindo o núcleo do trato solitário e a área pré-óptica medial – mostraram alterações significativas na expressão do receptor GLP-1 após a reidratação de ratos Brattleboro sedentos.
- Essas descobertas fornecem informações sobre por que os medicamentos GLP-1 afetam a sede e podem orientar o desenvolvimento de medicamentos que mantenham os benefícios metabólicos sem alterar o comportamento de hidratação.
