Descobriu-se que um composto experimental limita a morte celular, reduz a inflamação e reduz os danos aos órgãos associados ao diabetes.
Uma equipe de pesquisa da NYU Langone Health relatou que, em estudos com ratos, um candidato a medicamento impediu com sucesso a interação de duas proteínas: RAGE e DIAPH1. Quando essas proteínas se agregam, elas contribuem para danos cardíacos e renais associados ao diabetes e retardam a cicatrização de feridas.
Um bloco chave de interação proteica estimula a cura
Descobertas, recentemente apresentadas como reportagem de capa Biologia Química Celularmostram que a ligação do DIAPH1 ao RAGE pode reduzir a inflamação nos tecidos diabéticos e promover um reparo mais eficiente. Experimentos realizados em células humanas e modelos de camundongos revelaram que o composto reduziu significativamente as complicações imediatas e de longo prazo do diabetes tipo 1 e tipo 2. O composto, conhecido como RAGE406R, é uma pequena molécula nomeada em homenagem à proteína que tem como alvo.
“Atualmente não existem tratamentos que abordem as causas profundas das complicações diabéticas, e nosso trabalho mostra que o RAGE406R pode – não reduzindo o açúcar elevado no sangue, mas bloqueando a ação intracelular do RAGE”, disse a co-autora sênior do estudo Ann Marie Schmid, MD, Dra. Even Young Professora de Endocrinologia na Escola de Endocrinologia. “Se for confirmado por mais testes em humanos, o composto poderá potencialmente preencher uma lacuna no tratamento, na qual a maioria dos medicamentos atuais só funcionam contra o diabetes tipo 2”.
Como RAGE e DIAPH1 contribuem para os danos
RAGE é um receptor, um tipo de proteína que responde a moléculas sinalizadoras conhecidas como produtos finais de glicação avançada (AGEs). Estas moléculas são formadas quando proteínas ou gorduras se ligam aos açúcares, um processo que ocorre frequentemente em pessoas com diabetes. Os AGEs acumulam-se na corrente sanguínea de pessoas com diabetes e obesidade e aumentam naturalmente com a idade.
Experimentos mostraram que o RAGE406R compete pelo sítio de ligação no RAGE que o DIAPH1 normalmente ocupa. DIAPH1 ajuda a formar filamentos de actina, que fazem parte da estrutura interna da célula. Os pesquisadores mostraram que o DIAPH1 se liga à cauda interna do RAGE e esse par aumenta a formação de estruturas de actina que agravam as complicações diabéticas.
Desenvolvendo uma molécula mais segura e eficaz
A equipe de Schmidt examinou anteriormente uma biblioteca de mais de 58.000 moléculas e identificou várias que interferem na via RAGE-DIAPH1. O seu composto líder anterior, RAGE229, não passou num teste de segurança padrão concebido para sinalizar características estruturais que poderiam alterar o ADN e aumentar o risco de cancro. RAGE406R remove parte dessa estrutura que causa ansiedade.
A equipe testou então o RAGE406R em um modelo amplamente utilizado para complicações crônicas do diabetes: atraso na cicatrização de feridas em ratos obesos com diabetes tipo 2. Em camundongos machos e fêmeas, a aplicação direta de RAGE406R na pele resultou no fechamento da ferida.
Reduzir a inflamação no local errado para apoiar a reparação
Muitos dos benefícios do composto decorrem de seus efeitos no sistema imunológico. A resposta imunológica é projetada para detectar e eliminar invasores prejudiciais, como bactérias e vírus. Quando ativado, pode causar inflamação, que inclui inchaço causado por células do sistema imunológico que invadem uma área lesionada. No diabetes, a inflamação geralmente ocorre nos locais errados ou dura muito tempo.
RAGE406R reduziu os níveis de CCL2, uma importante molécula sinalizadora pró-inflamatória. A redução da atividade do CCL2 acalma a inflamação nos macrófagos, um tipo de célula imunológica. Essa mudança facilita a remodelação estrutural do tecido, que é uma parte essencial do processo de cicatrização.
“Nossas descobertas apontam para um novo caminho promissor para o tratamento futuro do diabetes”, disse o co-autor sênior do estudo Alexander Sheikman, Ph.D., professor de química na Universidade Estadual de Nova York (SUNY) em Albany. “Os resultados do estudo atual servem como um trampolim tanto para o desenvolvimento de terapias para o diabetes quanto para a concepção de marcadores que possam medir o quão bem os novos tratamentos funcionam em animais vivos”.
Contribuintes e apoio financeiro
Junto com Schmidt, os colaboradores do Programa de Pesquisa em Diabetes do Departamento de Medicina da NYU Langone Health incluem o coautor Michael Manigrasso, bem como Gautham Yepuri, Kamashree Mangar e Ravichandran Ramasamy. Colaboradores adicionais da NYU Langone incluem Sally Vanegas do Departamento de Medicina e Yanan Zhao e Huilin Li da Divisão de Bioestatística do Departamento de Saúde da População. O grupo de Sheikman na SUNY em Albany inclui o primeiro autor Gregory Theofal, Parastou Nazarian, Aaron Premo, Sergey Reverdatto e David Burge. Robert DeVita, PhD, da RJD Medicinal Chemistry and Drug Discovery Consulting LLC também contribuiu para o estudo.
Este trabalho foi financiado pelas bolsas do Serviço de Saúde Pública dos EUA 1R24DK103032, 1R01DK122456-01A1, P01HL146367 e 5R01GM085006. O Núcleo de Histologia da NYU recebe apoio parcial da concessão de apoio P30CA016087 do Perlmutter Cancer Center. Apoio adicional veio do Programa de Pesquisa em Diabetes da NYU Grossman School of Medicine. Dr. Manigrasso, Ramasamy e Schmidt estão listados em pedidos de patentes de propriedade da NYU Langone Health relacionados a esta pesquisa. A sua relação com esta propriedade intelectual é regida pela Política de Saúde Langone da NYU. DeVita, que presta consultoria para a NYU Technology Opportunities and Initiatives Therapeutics Alliance e Intercept Therapeutics, recebeu remuneração por seu envolvimento.
