A gota é uma das doenças humanas mais antigas registradas. Ela se desenvolve quando cristais pontiagudos se formam dentro da articulação, causando forte inchaço e dor, e é considerada um tipo de artrite. Pesquisadores da Georgia State University acreditam ter descoberto uma maneira surpreendentemente antiga de combatê-la.
Um estudo em Relatório científico Descreve como os cientistas usaram ferramentas de edição genética CRISPR para restaurar um gene que desapareceu da linhagem humana há milhões de anos. A reativação desse gene reduz o ácido úrico, responsável pela gota e outros problemas de saúde.
O componente há muito perdido é a uricase, uma enzima que a maioria dos outros animais carrega.
A uricase decompõe o ácido úrico, um resíduo que se acumula regularmente no sangue. Se os níveis de ácido úrico ficarem muito altos, ele pode cristalizar nas articulações e nos rins, causando gota, doença renal e muitas condições relacionadas.
Por que as pessoas perdem a uricase?
Humanos e outros macacos eliminaram o gene da uricase há cerca de 20 a 29 milhões de anos. Alguns especialistas argumentam que esta mudança já ofereceu benefícios. Citado de acordo com pesquisas Seminário em NefrologiaCientistas da Universidade do Colorado, incluindo Richard Johnson, sugeriram que o ácido úrico elevado ajuda os primeiros primatas a converter açúcares de frutas em gordura, o que melhora a sobrevivência durante períodos de escassez.
Hoje, porém, essa antiga adaptação contribui para uma série de problemas metabólicos modernos. O professor de biologia do estado da Geórgia, Eric Goucher, e sua equipe decidiram testar esse desafio.
“Sem uricase, as pessoas ficam mais fracas”, disse o coautor do estudo, Goucher. “Queríamos ver o que aconteceria se reativassemos o gene quebrado”.
Reintroduzindo um gene antigo com CRISPR
Trabalhando com a pesquisadora de pós-doutorado Lys de Lima Balico, Goucher contou com o CRISPR-Cas9, muitas vezes chamado de tesoura molecular, para inserir uma versão reconstruída do antigo gene da uricase nas células do fígado humano. Isto permitiu à equipe observar como a enzima funciona em um ambiente biológico moderno.
Os resultados os surpreenderam. Os níveis de ácido úrico caem rapidamente e as células do fígado não armazenam mais gordura quando expostas à frutose. Como as experiências em células individuais nem sempre podem prever o que acontecerá em sistemas mais complexos, os investigadores progrediram para modelos mais sofisticados.
Eles testaram genes em esferóides hepáticos 3D, que são pequenas estruturas cultivadas em laboratório que se assemelham mais à função real do órgão. O gene da uricase reativado reduz novamente o ácido úrico. A enzima também se transloca para o peroxissoma, o compartimento celular onde a uricase normalmente funciona, sugerindo que a terapia pode funcionar de forma segura e adequada em organismos vivos.
“Ao reativar a uricase nas células do fígado humano, reduzimos o ácido úrico e impedimos que as células transformassem o excesso de frutose em triglicerídeos – gorduras produzidas no fígado”, disse Goucher.
Efeitos generalizados do ácido úrico elevado
Os resultados vão além da gota. O ácido úrico elevado, conhecido como hiperuricemia, está associado a muitos problemas de saúde modernos. Destaques de pesquisas em periódicos pressão alta O ácido úrico elevado tem sido associado à hipertensão e às doenças cardiovasculares, e os riscos foram comparados ao colesterol elevado.
Essa preocupação se reflete nas estatísticas dos pacientes. Entre um quarto e metade das pessoas com pressão arterial elevada também apresentam níveis elevados de ácido úrico e, em casos de hipertensão recentemente diagnosticada, esta sobreposição sobe para 90 por cento, de acordo com o estudo.
“A hiperuricemia é uma condição perigosa”, disse Goucher. “Ao reduzir o ácido úrico, podemos prevenir potencialmente várias doenças ao mesmo tempo”.
Rumo a terapias futuras
Os tratamentos atuais para a gota não são eficazes para todos, e algumas pessoas apresentam reações adversas aos medicamentos existentes à base de uricase. Uma abordagem CRISPR que restaura diretamente a uricase nas células do fígado pode evitar esses problemas.
“Nossa abordagem de edição do genoma pode ajudar os pacientes a viverem vidas livres de gota e potencialmente prevenir a doença hepática gordurosa”, disse Goucher.
Os estudos em animais são o próximo passo se os primeiros resultados se mantiverem, seguidos de testes em humanos. Os possíveis métodos de administração incluem injeção direta, devolução de células hepáticas modificadas aos pacientes ou utilização de nanopartículas lipídicas (a mesma tecnologia utilizada em algumas vacinas contra a COVID-19).
Se a técnica se mostrar segura, Goucher acredita que poderá remodelar a forma como a gota e os distúrbios metabólicos relacionados são tratados. No entanto, vários desafios ainda precisam ser enfrentados.
“A edição do genoma ainda enfrenta preocupações consideráveis de segurança”, disse ele. “Uma vez abordadas, a sociedade enfrentará discussões éticas controversas sobre quem deve ter acesso e quem não deve”.
